自身免疫性肠病临床管理综述与更新

摘要

自身免疫性肠病 （AIE） 是一种罕见的疾病，其特征是顽固性腹泻、小肠活检的组织学变化、对饮食控制的反应失败，也可能表现为肠外表现。在许多患者中，免疫抑制治疗是必要的。虽然 AIE 在婴儿中更常见，但也有成人参与的记录。关于 AIE 的大部分了解都是从病例报告和小型病例系列中收集的;因此，需要在这个不断发展的领域进行更多研究。IPEX（免疫失调多内分泌病肠病 X 连锁综合征）或 APECED（自身免疫现象、多内分泌病、念珠菌病和外胚层营养不良）是 AIE 的系统性形式。

关键字：自身免疫性肠病 （AIE）、免疫失调 多发性内分泌病 肠病 X 连锁综合征 （IPEX）、自身免疫现象 多内分泌病 念珠菌病和外胚层营养不良 （APECED）、顽固性腹泻

介绍

自身免疫性肠病 （AIE） 是一种罕见疾病，其特征是顽固性腹泻、小肠绒毛状萎缩、存在自身抗体，通常需要免疫抑制治疗 [1–6]。患者对饮食调整没有反应，包括无麸质饮食，有些患者需要全肠外营养 [1-6]。这种情况更常见于出生后前 6 个月内的婴儿;然而，AIE 在成人中越来越常见 [6]。很少有研究检查 AIE 的流行病学。在儿童中，发病率估计不到 1/100,000 婴儿 [2]。

AIE 中报道的大部分文献来自病例报告或小型病例系列 [1， 3]。预后各不相同，受症状程度、胃肠道受累程度和全身表现的影响[2,7]。 由于该领域的现有文献有限，需要更多的研究来调查 AIE 的病理生理学和最佳治疗。

临床特征

AIE 的症状可能非常虚弱，包括肠道和肠道外的表现。个体通常患有难治性腹泻伴吸收不良和厌食，导致体重严重减轻，需要全胃肠外营养治疗 [2]。虽然有些人提出 AIE 在男性中更常见，但一项相对较大的成人系列研究发现，AIE 没有性别优势，平均诊断年龄为 55 岁 [1， 4]。

多系统肠外表现可能包括内分泌、肾脏、肺、肝脏、血液和肌肉骨骼系统受累 [2， 6， 8]。报道的疾病包括“间质纤维化”引起的甲状腺功能减退症、肾炎和肾病综合征、自身免疫性溶血性贫血、“间质性肺病”、“门静脉周围纤维化”、类风湿性关节炎、皮炎/特应性湿疹、自身免疫性肝炎和慢性胰腺炎[2,6,8-10]。 此外，有报道称胸腺瘤患者出现 AIE [2， 11， 12]。AIE 患者可能患有更全身性的自身免疫性疾病，例如 IPEX（免疫失调、多内分泌病、肠病 X 连锁综合征）或 APECED（自身免疫现象、多内分泌病、念珠菌病和外胚层营养不良）[2]。

IPEX 描述了患有 AIE 和潜在免疫缺陷的个体，这些个体患有全身性疾病且预后不良 [2， 13， 14]，但疾病严重程度各不相同 [6]。IPEX患者可能出现血小板减少、中性粒细胞减少、甲状腺功能减退、甲状腺炎、I.型糖尿病、淋巴结肿大、Coombs阳性溶血性贫血或包括黏液和血液的腹泻[6]。此外，皮肤病受累包括特应性皮炎和罕见情况下的类天疱疮结节[6]。

APECED，也称为 APS（自身免疫性多腺体综合征），是一种常染色体隐性遗传病，由常染色体调节因子基因突变引起，常染色体调节因子编码基因转录调控所需的蛋白质 [2]。这最终导致胸腺内负向选择被破坏 [2]，通常在儿童早期表现为难治性念珠菌感染和随后的 Addison 病 [2， 15， 16]。疾病谱可能包括角膜结膜炎、白癜风、脱发、肾小管间质性肾炎、溶血性贫血、无脾、1型糖尿病、自身免疫性肝炎和甲状腺功能减退症[16]。胃肠道受累可能从慢性腹泻到顽固性便秘不等[16]。

AIE 的原始诊断标准包括小肠绒毛萎缩、顽固性腹泻（饮食调整后未改善）、存在自身抗体以及无已知的免疫缺陷 [5]。最近一项针对 AIE 成人患者的研究扩大了诊断标准，包括慢性腹泻（超过 6 周）伴吸收不良、小肠绒毛部分或完全变钝、深隐窝淋巴细胞增多、隐窝凋亡小体增加、上皮内淋巴细胞增多轻微，并排除了绒毛萎缩的其他原因，上述所有因素都是诊断所必需的 [1].存在抗肠上皮细胞 （AE） 或抗杯状细胞 （AG） 抗体支持诊断，但这些抗体的检测被描述为“观察者依赖性”，并且不能确诊，因为它们可能在其他炎症性疾病或一级无症状亲属中检测到[1]。因此，这些抗体对 AIE 的敏感性和特异性尚不清楚 [1]。然而，一些人发现，当对病因可疑的难治性腹泻个体进行临床攻击时，这些标志物会有所帮助[1]。

在处理疑似AIE患者时，应了解病史，特别是询问既往治疗史（包括严格依从无麸质饮食和反应）、可能相关的肠外表现和家族史[2]。此外，乳糜泻在 AIE 患者中经常被误诊，应根据对无麸质饮食无反应而排除乳糜泻 [2]。实验室检查结果包括 B 和 T 淋巴细胞计数和补体水平正常 [2， 10]。一些患者可能患有 IgA 缺乏症 [2]，但更广泛的免疫球蛋白缺乏症（尤其是白蛋白相对正常时）提示普通变异型免疫缺陷病 （CVID），这也可能导致类似于乳糜泻或 AIE 的肠病。

组织病理学

AIE 被认为是一种可能涉及小肠任何部分的疾病过程，尽管文献中几乎没有数据描述十二指肠、空肠或回肠受累的程度。在最近的一项研究中，对 7 例成年 AIE 患者进行了胶囊小肠镜检查，发现 5 例患者在近端小肠发生变化，1 例患者在中小肠中，1 例患者在远端小肠发生变化，因此支持弥漫性疾病过程的概念 [1]。

组织学评估显示小肠绒毛变化，包括钝化和萎缩，通常在肠道近端最明显 [1]。也可能看到隐窝脓肿 [4]。隐窝上皮可能存在凋亡小体和淋巴细胞浸润，表面淋巴细胞增多相对较少（每 100 个上皮细胞 <40 个淋巴细胞），而在乳糜泻中，淋巴细胞的上皮内分布占主导地位 [1， 17–19]。此外，CD4-CD8 T 淋巴细胞和巨噬细胞存在于肠粘膜中 [2]，并且可能不存在杯状细胞和潘氏细胞 [3]。HLA II 类分子表达在隐窝肠上皮细胞上增加 [2]。内镜下可能发现十二指肠扇贝样、开裂和马赛克样[1]，但这些变化对AIE既不敏感也不特异。虽然 AIE 主要累及小肠，但也有结肠和胃受累的病例 [3]。胃活检可能显示固有层内有CD4+ T淋巴细胞，伴有萎缩性胃炎和肠上皮化生[2]。浆细胞应该存在，但不是特别增加。浆细胞缺失提示 CVID。

在一项对 12 名儿童的 IPEX 小肠组织病理学的研究中，9 名儿童观察到移植物抗宿主病模式，2 名儿童观察到乳糜泻状，1 名儿童出现杯状细胞丢失和抗杯状细胞抗体 [20]。在移植物抗宿主病模式的患者中，组织学评估显示绒毛完全萎缩、固有层中度炎症、凋亡小体、隐窝脓肿和杯状细胞丢失，与 AIE 中的发现相似 [20]，但隐窝脓肿通常仅存在于重度 AIE 中 [2]。乳糜泻样患者表现为部分绒毛萎缩、固有层炎症、上皮内淋巴细胞增加和隐窝增生，这与 AIE 相似，但上皮内淋巴细胞增多更与乳糜泻更一致 [20]。最后，具有抗球细胞抗体的患者表现出部分绒毛萎缩、杯状细胞完全缺失、固有层中度炎症和上皮内淋巴细胞增多增加，这与 AIE 相似，只是上皮内淋巴细胞增多与乳糜泻更一致 [20]。

病理生理

有证据表明，自身免疫反应与 AIE 的病理生理学有关。先天免疫系统涉及肠上皮，肠上皮是食源性和环境抗原的天然屏障 [2]。胸腺的正常运作对健康的免疫系统很重要。当胸腺功能障碍时，会产生“自身反应性”T 细胞 [2]，导致“抗自身 B 细胞”[2]，进一步导致自身免疫反应 [2]。

IPEX 和 AIE 都被认为是由涉及 CD4+ T 细胞的自身免疫反应引起的，但它们的机制不同。当 T 淋巴细胞失去调节功能并激活免疫反应，对肠细胞造成直接损伤时，就会引起 IPEX，而 AIE 中的肠病是涉及抗肠上皮细胞抗体 （AEA） 和抗球细胞抗体的体液免疫反应的一部分 [3]。在一项研究中，22/26 例 AIE 病例 （85%） 可检测到 AEA 抗体 [2]，这与最近的一项研究结果相似，该研究报告了 15 例患者中有 13 例 （87%） 存在 AEA 抗体 [1]。

AEA 的存在不是 AIE 的特异性，因为它们可能存在于其他疾病中，例如炎症性肠病、HIV 感染和过敏性肠病 [2， 4， 21–23]。黏膜损伤后滴度水平可能升高，治疗后可能在组织学缓解前恢复正常 [2]。因此，AEA 滴度不能用作粘膜损伤或其严重程度的标志物 [2]。抗杯状细胞抗体也是非特异性的，因此有些人认为它们不应该应用于 AIE 的诊断标准。在对 95 例乳糜泻患者血清的前瞻性评估中，28.4% 的患者具有 IgA 抗杯状细胞抗体 [27]。因此，作者得出结论，这些抗体是非特异性的，不能确诊AIE [24]。其他研究人员承认，抗球状细胞抗体可能见于其他慢性肠道炎症性疾病患者及其一级亲属[1]。然而，当与其他提出的 AIE 诊断标准联合使用时，抗球状细胞抗体可能有助于诊断 [1]。

AIE 患者还可能存在其他自身抗体，包括抗核抗体 （ANA）、肝/肾微粒体抗体和抗平滑肌抗体 [3， 20]。还可能存在抗胃壁细胞、胰岛、胰岛素、谷氨酸脱羧酶、平滑肌、内质网、网状、麦醇溶蛋白、肾上腺细胞、DNA、甲状腺球蛋白和甲状腺微粒体的抗体[2]。

有人提出，特异性自身抗原会引发免疫反应，从而改变肠道通透性，从而导致疾病病理学 [2]。在一例空肠中 55 kDa 蛋白抗体的病例中被报道，小肠和肾小球同时受累，导致 AIE 的复杂表现 [25]。针对另一种在小肠细胞骨架结构和细胞粘附中很重要的蛋白质 AE 75 的抗体通过破坏 AIE 患者的紧密细胞连接参与肠道通透性的改变 [2， 26–28]。

绒毛蛋白是一种存在于肠道微绒毛和近端肾小管中的蛋白，抗绒毛蛋白抗体可与抗 AE 75 联合用于 IPEX 的诊断 [29]。此外，Scurfin 是一种由 FOXP3 基因编码的转录因子，是调节 T 细胞发育和功能所必需的，与这些细胞的功能障碍或作用丧失有关 [2， 4， 6， 14， 30]。在一项研究中，7/11 的 AIE 患儿发生突变，导致 FOXP3 蛋白表达缺失或降低，而 2/11 患儿的 T 调节细胞活性降低 [17]。因此，大多数 AIE 患者的调节性 T 细胞功能似乎发生了改变 [14]。

基因 AIRE 编码一种与胸腺 T 细胞阴性选择有关的转录因子（自身免疫调节蛋白）。该基因的突变导致循环自身反应性 T 淋巴细胞的存在，并最终导致 AEPCED [2， 15]。

最近的一份病例报告描述了一名罕见的小男孩，他发展为 IPEX 伴微小变化肾炎综合征，并得出该综合征与 FOXP3 可能多态性有关，有人提出 FOXP3 多态性会导致对其他自身免疫现象的易感性增加 [31]。

治疗和结局

许多 AIE 患者出现营养不良，这必须作为治疗计划的一部分来解决。口服营养补充剂的试验可能会成功 [2， 6]。然而，对于许多 AIE 患者来说，需要全胃肠外营养 [1， 2， 6]。此外，通常使用药物治疗，最常见的是皮质类固醇（布地奈德和泼尼松龙）。然而，一些患者对皮质类固醇无效，在这些患者中，已有使用硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、环孢素、他克莫司、吗替麦考酚酯、西罗莫司、英夫利昔单抗和利妥昔单抗进行免疫抑制治疗 [1， 2， 6， 12， 19， 33， 34]。此外，这些药物已被用作皮质类固醇依赖患者的维持治疗 [6， 20]。然而，这些药物通常有副作用，并且并不总是能成功维持缓解 [6， 19]。

一项回顾性研究纳入了 15 例接受多种药物组合治疗的 AIE 成人患者，60% 的患者出现完全缓解，20% 的患者出现部分缓解，20% 的患者出现无反应 [1]。在这项研究中，1 例皮质类固醇和 6-巯基嘌呤治疗失败的患者对英夫利昔单抗有反应，并且能够在初始剂量后 6 周内停止肠外营养 [1]。

一项纳入11例重度AIE患儿的研究显示，6例成功接受皮质类固醇冲击联合免疫抑制治疗，并维持硫唑嘌呤治疗[14]。5 例无反应的 2 例接受了骨髓移植;1 例儿童死于严重的移植物抗宿主病，2 例在移植后保持稳定 [14]。

根据我们的经验，治疗是具有挑战性的;然而，我们发现布地奈德是有效的。重要的是，布地奈德的给药方式应能接触小肠发炎的部分以获得临床反应。目前可用于克罗恩病的控制性回肠释放制剂旨在释放远端小肠和近端结肠中的活性分子。为了在肠道中更高的位置获得皮质类固醇暴露，我们的做法是让患者打开第一个胶囊，将颗粒放入苹果酱中，并在吞咽前咀嚼，通常在早上。这种做法将上小肠暴露于布地奈德。然后，患者小心地漱口，以确保没有布地奈德残留（以尽量减少全身暴露）。午餐时间，患者打开第二个胶囊，将颗粒放入苹果酱中，但这次胶囊在没有咀嚼的情况下吞下，这使得颗粒可以进一步进入肠道，以治疗中小肠。最后，在晚上完整地服用第三粒胶囊，允许药物更远地分布。重要的是，患者应避免使用可抑制 CYP3A4 细胞色素并导致布地奈德全身副作用风险增加的药物或食物（如葡萄柚）。对于维持使用布地奈德治疗的患者，需要持续监测皮质类固醇相关的副作用。

结论

自身免疫性肠病是一种罕见的疾病，其特征是难治性腹泻和营养不良。它主要见于婴儿，成人的病例报告有限。这些患者通常需要营养支持和免疫抑制治疗。临床医生应怀疑被认为患有乳糜泻但对严格的无麸质饮食对饮食控制无反应的个体存在 AIE。重要的是要了解严重的全身性严重 AIE，例如 IPEX，这可能对病理生理学、治疗和预后产生影响。由于大部分已知信息是从病例报告或小型系列研究中收集的，因此需要对这种罕见疾病的潜在机制和治疗进行更多研究。

Autoimmune enteropathy: a review and update of clinical management. Gentile NM, et al. Curr Gastroenterol Rep. 2012

原标题：《自身免疫性肠病临床管理综述与更新》

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