GLP-2类似物替度鲁肽缓解奥氮平诱导的代谢副作用的神经机制

抗精神病药物，尤其是奥氮平，广泛用于治疗精神分裂症等精神疾病，但其引发的代谢副作用（如体重增加、血糖异常等）一直是临床上的难题。近日，上海市精神卫生彭延敏副研究员与中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心张哲研究组、上海科技大学生命科学与技术学院胡霁研究组合作，在《Nature Metabolism》上发表了一项重要研究，揭示了胰高血糖素样肽-2(GLP-2)类似物替度鲁肽(teduglutide)在缓解奥氮平诱导的代谢紊乱中的潜在作用，并发现下丘脑腹内侧核(VMH)中表达前强啡肽原(Pdyn)的神经元在这一过程中扮演了关键角色。

奥氮平等抗精神病药物通过抑制多巴胺和5-羟色胺受体发挥治疗作用，但同时也引发了严重的代谢副作用。急性使用可能导致低体温，长期使用则常伴随体重增加、胰岛素抵抗和2型糖尿病风险升高。尽管临床上尝试使用二甲双胍或GLP-1受体激动剂来缓解这些副作用，但效果有限，尤其是对急性低体温的改善几乎无效。研究团队通过小鼠模型发现，GLP-2类似物替度鲁肽能够通过激活VMHPdyn神经元，逆转奥氮平对这些神经元的抑制作用，从而显著改善低体温、体重增加和血糖异常等代谢紊乱。

VMHPdyn神经元被证实是奥氮平代谢副作用的核心调控节点。研究团队通过化学遗传学技术激活这些神经元，发现其能够在不影响奥氮平抗精神病疗效的情况下，显著缓解其代谢副作用。进一步的研究揭示了VMHPdyn神经元通过投射到下丘脑和中脑区域，调控体温、摄食和能量代谢的神经环路机制。这一发现不仅为抗精神病药物引发的代谢副作用提供了新的治疗靶点，还揭示了GLP-2信号通路在中枢神经系统中的重要作用。

图1 GLP-2类似物替度鲁肽调节奥氮平诱导代谢紊乱的示意图

替度鲁肽作为一种已获批用于短肠综合征的药物，其安全性已得到验证，未来或可作为一种辅助治疗手段，与抗精神病药物联用，改善患者的生活质量。研究团队表示，未来将进一步探索替度鲁肽在临床中的应用潜力，并深入研究VMH Pdyn神经元在不同代谢调控中的具体机制，为开发更精准的治疗方案提供理论依据。

该项工作由上海市精神卫生中心作为第一单位完成。上海市精神卫生中心彭延敏副研究员、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心冯宸章为共同第一作者。中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心张哲研究员、上海科技大学胡霁教授、上海市精神卫生中心彭延敏副研究员为共同通讯作者。复旦大学脑科学研究院许晓鸿研究员团队协助了fMOST分析。该工作获得了国家自然科学基金、科技创新2030重大项目、临港实验室、上海市自然科学基金等资助。

原标题：《Nature Metabolism丨彭延敏/张哲/胡霁合作研究报道：GLP-2类似物替度鲁肽缓解奥氮平诱导的代谢副作用的神经机制》

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