Neuron：为何遇险有人逃跑有人僵住？加州理工团队揭示下丘脑威胁紧迫性群体编码机制

2025年3月11日，加州理工学院生物与生物工程系David J. Anderson团队在Neuron发表“Population coding of predator imminence in the hypothalamus”，揭示了下丘脑中捕食者紧迫性的群体编码。

下丘脑VMHdmSF1神经元被捕食者线索激活，并且对于本能防御反应是必要且充分的。然而，并不能区分捕食者遭遇的哪些特征是由VMHdmSF1神经元活动编码的。作者在自由行为的小鼠中以单细胞分辨率对暴露于不同情境下的自然捕食者的VMHdmSF1神经元进行了成像。结果表明，VMHdmSF1神经元并不编码不同的防御行为，而是代表捕食者的身份以及多种由捕食者引发的内部状态，包括威胁引发的恐惧/焦虑、觉醒或新奇恐惧、捕食者的紧迫性以及安全性。值得注意的是，威胁和安全由反向相关的亚群双向编码。个体在捕食者防御性上的差异与VMHdmSF1响应动态的个体差异相关。

图一 自由行为动物中VMHdmSF1神经元的生理学上不同的亚群

作者首先通过微型内窥镜成像技术观察表达GCaMP7f的VMHdmSF1神经元在自由行为雄性小鼠中的活动。小鼠被放置在一个定制设计的两室环境中，分别暴露于真实的大鼠和玩具大鼠。真实大鼠的出现比玩具大鼠更能引起VMHdmSF1神经元群体和单个细胞水平上的反应，对真实大鼠的响应持续时间更长。使用无监督k-means聚类分析，根据对大鼠呈现时的时间轮廓将神经元分为三个不同的簇，每个簇表现出对玩具和大鼠的不同平均反应模式：对大鼠有持久激活反应，但对玩具几乎没有反应；对大鼠和玩具都有短暂但强烈的激活反应；对大鼠和玩具都显示出较强的抑制反应，尤其是对大鼠。通过对动物展示一系列具有中性、正向或负向情绪价值的额外刺激，发现Cluster 1的激活高度特定于大鼠，而Cluster 2的所有刺激都能优先激活。为了评估潜在的抑制效应进行了双向实验（先大鼠后玩具），结果显示除了Cluster 2的峰值幅度略有下降外，没有一致的抑制现象。这项研究表明，VMHdmSF1神经元包含多个子群，每个子群对捕食者威胁有不同的编码方式。

图二 VMHdm的活动并不是对捕食者接近程度或运动强度的直接衡量

小鼠在“风险评估”过程中，首先接近捕食者（大鼠）然后逃离到安全区域。VMHdmSF1神经元群体的平均活动在接近阶段迅速上升至峰值，而在逃离阶段下降。研究评估VMHdmSF1神经元活动的变化是否直接反映了捕食者的接近程度或感知到的威胁水平。在接近和逃离两个阶段，大多数（93%）神经元表现出相似的活动水平。通过将竞技场划分为六个10厘米的区域，发现所有区域内逃逸阶段的神经活动明显高于接近阶段，表明VMHdmSF1活动水平不是捕食者绝对接近距离的简单函数。使用广义线性模型（GLM）分析，确认大部分（97%）VMHdmSF1神经元主要受刺激物（大鼠/玩具）调节，而非捕食者接近距离或动物速度。刺激物（大鼠/玩具）对模型拟合贡献最大，而速度和距离几乎没有影响。VMHdmSF1神经元活动的主要变异来源是刺激物的身份（大鼠或玩具），而不是捕食者的接近距离或运动强度。这项研究表明，VMHdmSF1神经元的活动更多地反映了对不同刺激物的识别及其引发的内部防御状态，而不是简单的外部物理距离或运动强度的变化。

图三 一种新颖的行为范式用于研究防御行为、捕食者紧迫性及情境的编码

根据捕食者紧迫性理论，动物根据预期何时何地会遇到捕食者来调整其防御策略，如筑巢、回避、僵直、逃跑和类似恐慌的行为（跳跃、无定向逃逸、防御攻击）。紧迫性反映了猎物被攻击的可能性或预计接触捕食者的时间。这种可能性不仅受捕食者接近距离的影响，还受环境物理条件（如逃生路线的可用性和空间大小）的影响。PICA旨在模拟自然捕食者遭遇并诱发更广泛的先天防御行为，例如跳跃、冻结和无定向逃逸，这些行为在两室实验中很少观察到。PICA包含两种不同条件：模式近（N）和模式远（F），分别通过控制捕食者笼子的位置来改变小鼠与捕食者之间的距离和可用逃生空间。捕食者笼子靠近笼壁（约10厘米），限制小鼠活动空间导致频繁出现高强度防御行为（如无定向逃逸或跳跃），而僵直行为较少。捕食者笼子位置更远（约20厘米）增加小鼠活动空间，主要表现为僵直行为，而无定向逃逸或跳跃较少。模式N引发了主动防御策略，而模式F类似于被动防御。当顺序呈现这两种模式时，小鼠能够快速调整其防御策略以适应变化的条件。使用头部安装的微型内窥镜记录单细胞分辨率的神经活动，发现模式N下无定向逃逸行为频繁发生，但跳跃行为减少，可能是由于内窥镜的重量和连接线的影响。冻结行为在两种模式下不受内窥镜影响。分析表明，不到1%的细胞对这些行为有明显响应，而大约70%的细胞主要对大鼠展示有反应。总结来说，PICA提供了一种可靠的方法来引发特定的防御行为，并允许同时进行自由行为动物的单细胞分辨率神经记录。然而，实验结果表明，防御行为可能并不直接由VMHdmSF1神经元的不同亚群控制，而是更多地与捕食者的存在及其引起的内部状态有关。

综上所述，作者通过在自由行为的小鼠中使用单神经元分辨率钙成像技术，研究了VMHdmSF1神经元如何表征捕食者遭遇的特征。研究结果表明捕食者遭遇的多种特征由生理上异质的VMHdmSF1神经元亚群来表征。

文章来源：https://doi.org/10.1016/j.neuron.2025.02.003

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