Nat neurosci：为何有人遇挫情绪决堤，有人压力下稳如泰山？

内源性大麻素系统（ECS）是压力反应的重要调节剂，其功能丧失与抑郁行为有关。同时由星形胶质细胞末端足在内皮细胞和神经元之间建立连接，实现神经血管通讯的血脑屏障（BBB）功能对于应激反应也发挥至关重要的作用。血管周围星形胶质细胞CB1非常适合在压力暴露和情绪障碍期间调节 BBB 特性，然而，血管周围星形胶质细胞 CB1 的研究仍然不足。

2025年2月27日，加拿大拉瓦尔大学Caroline Menard团队在nature neuroscience杂志发表题为《Astrocytic cannabinoid receptor 1 promotes resilience by dampening stress-induced blood–brain barrier alterations》文章揭示了星形胶质细胞大麻素CB1受体通过调控血脑屏障促进应激抵抗性。报道了伏隔核 （NAc） 壳中星形胶质细胞大麻素受体1（CB1）的高表达，与成年雄性小鼠慢性社会压力期间的恢复力有关。

NAc 壳中星形胶质细胞 CB1 表达的增加与小鼠的应激恢复力有关

作者首先通过社交失败应激（CSDS）模型模拟重度抑郁症的症状，同时通过社交互动指数筛选对应激有抵抗性的个体，实验中表现出回避的小鼠被认为是 SS，而那些具有完整社会行为的小鼠被认为是 RES。作者发现，慢性压力以性别特异性的方式改变 BBB 的完整性，其中 BBB 在女性 PFC 中更脆弱与男性 NAc 相比。使用 TaqMan 阵列对 40 个 ECS 靶标进行无偏倚转录分析，结果显示应激雄性 NAc 中 Cnr1 基因表达增加，同时在 RES 中通过更灵敏的定量 PCR 分析确认。

为了确定 RES 相关的 NAc Cnr1 上调是否发生在神经元或星形胶质细胞中，分别使用Map2和s100β标记神经元和星形胶质细胞，进行免疫荧光分析。在接受 CSDS 的雄性小鼠的 NAc 中，71% 的 CB1 蛋白与神经元共定位，23% 与星形胶质细胞共定位。与 CTRL 和 SS 动物相比，在 RES 小鼠 NAc 壳的 S100β 细胞中观察到 CB1 增加，并与应激小鼠的 SI 相关。这些发现表明慢性应激恢复力可能与 NAc 壳星形胶质细胞特异性 CB1 上调有关。

小鼠 NAc 星形胶质细胞中的 Cnr1 过表达具有抗焦虑作用并促进应激恢复力

为进一步探究CB1在情绪障碍中的作用，作者通过在雄性小鼠的 NAc 壳中进行了 AAV-GFAP-Cnr1 的立体定向注射，驱动星形胶质细胞中 Cnr1 表达的增加，星形胶质细胞 Cnr1 的过表达导致基线焦虑相关行为的减少，如矿场实验中间区域时间增加，十字高架实验中进入开臂次数增加，飞溅实验梳理时间更早，这些结果共同表明即使在未应激动物中，CB1的过表达也能够改善小鼠基础焦虑水平。

随后作者对过表达动物进行CSDS建模，结果表明对照组小鼠表现出社交回避，而过表达组却未观察到社交减少。在建模后检测的应激诱导的焦虑样行为中，实验中实验组对比于对照组同样表现出应激诱导的焦虑样行为的改善，并且在强迫游泳实验中也表现出绝望样行为的改善，总体而言，这些发现表明 NAc 壳星形胶质细胞中 Cnr1 的上调可能代表一种积极的生物适应，有助于在慢性社会压力暴露的情况下保持恢复力。

为了证实 NAc 壳星形胶质细胞 Cnr1 表达增加在应激恢复中的重要性，作者设计了CB1敲低AAV进一步验证NAc壳区CB1表达水平的变化对应激易感性的作用，结果表明CB1下调并不影响基础社交行为，但减少了十字高架实验中开臂探索时间，并且降低了对于应激的抵抗性。

BBB CB1 表达的增加与小鼠的恢复力相关

在 SS 中观察到应激诱导的 BBB 高通透性，该蛋白由紧密连接蛋白 Cldn5 的缺失介导。作者将 AAV-shRNA-Cldn5 或 AAV-shRNA（对照）病毒注射到 NAc 壳中。与注射 AAV-shRNA 的动物相比，Cldn5 表达的下调导致 Cnr1 和星形胶质细胞水通道蛋白4（Aqp4）代偿性增加。有趣的是，Cnr1 表达在血管周围星形胶质细胞中富集。在注射 AAV-shRNA-Cldn5 的小鼠中，星形胶质细胞 Aqp4 端足和内皮 CD31 体积重叠与血管周围 CB1 蛋白水平升高相关，表明参与维持 BBB 完整性。

接下来，评估血管周围 CB1 是否与 CSDS 后的 RES 表型相关。暴露于 10 天 CSDS 会降低 SS NAc 的 Aqp4，但不会降低 RES 的 Aqp4。值得注意的是，在 CSDS 后的雄性 NAc 中观察到 Cldn5 和 Aqp4 表达之间的相关性。在 RES 小鼠的 NAc 中，与 SS 组和未应激 CTRL 组相比，CB1/CD31 共定位增加。小鼠 NAc 壳中星形胶质细胞 Cnr1 的下调导致 Aqp4 蛋白表达降低。总而言之，这些结果表明，NAc 中的星形胶质细胞 Cnr1 抑制了压力诱导的神经血管改变，从而促进了对压力的恢复力。

NAc 星形胶质细胞内源性大麻素受小鼠应激暴露和炎症的调节

作者对过表达 Cnr1 的 NAc 星形胶质细胞进行了转录组范围基因表达谱分析，与注射相同病毒的无应激 CTRL 小鼠相比，病毒介导的星形胶质细胞 Cnr1 表达上调会产生不同的谱。这些 DEG 的基因本体分析突出了血管相关的适应，与 BBB 调节相关的基因表达增加，特别是 Wnt 信号传导，这对维持内皮完整性至关重要。AAV-GFAP-Cnr1 和 AAV-GFAP-假注射组的 RES 小鼠之间的 DEG 比较证实了星形胶质细胞转录组之间的高度相似性。这些分子发现表明，NAc 星形胶质细胞中 Cnr1 的上调有助于通过促进 RES 动物的血管代偿变化和降低炎症来减轻应激诱导的 BBB 改变。

SS 而非 RES 小鼠的 NAc 中 BBB 完整性降低与抑郁样行为有关，但也与外周白细胞介素 6 （IL-6） 的有关。为了评估 CB1 依赖性内源性大麻素信号是否被 IL-6 在该细胞群中改变，用 IL-6 急性处理增加星形胶质细胞IL-6和Cnr1，表明 IL-6 及其对星形胶质细胞内源性大麻素生物合成的抑制，是 CSDS 诱导压力易感性的潜在机制。作者进一步验证了Cnr1的过表达是否会抑制IL-6相关的星胶形态变化，结果表明Cnr1过表达降低了IL-6诱导的形态变化和Aqp4 内化，提示星形胶质细胞中 Cnr1 表达、应激诱导的炎症、BBB 改变和行为反应之间的机制联系。

NAc 星形胶质细胞中 Cnr1 的高表达是体育锻炼和抗抑郁益处的基础

运动会激活 ECS，这是通过血浆中高水平的内源性大麻素来衡量的，也与压力和抑郁有关。作者发现RES 小鼠在应激一小时内跑步时间增加，可能是一种应对应激的策略，跑步与NAc中Cnr1表达增加相关。Cnr1 点在脉管系统上的共定位在 RES 动物中更为常见。在持续的体育锻炼期间释放内源性大麻素具有抗抑郁作用并减少神经元炎症。结果表明，在炎症的情况下，调节星形胶质细胞 2-AG 可促进血管适应。因此，为了证实星形胶质细胞 Cnr1 的增加与体育锻炼的有益影响有关，小鼠被注射 AAV-GFAP-shmir-Cnr1 或 AAV-GFAP-scramble 病毒，然后在可以使用跑轮的同时进行 CSDS。NAc 壳星形胶质细胞中 Cnr1 的下调消除了运动诱导的恢复力，具有低 SI 比率和在社交区花费的时间。作者的结果表明，体育锻炼可以通过星形胶质细胞血管周围 Cnr1 上调调节 BBB 特性，从而促进压力恢复力。

为了更好地了解治疗反应与耐药性以及星形胶质细胞 CB1 可能参与背后的生物学特性，雄性小鼠接受 CSDS，然后 CTRL 和 SS 动物分别用丙咪嗪或氟西汀腹膜内 （ip） 治疗 2-3 周。丙咪嗪逆转与 CSDS 诱导的应激易感性相关的转录变化，包括 NAc，而氟西汀作用于星形胶质细胞的形态和可塑性。最后，作者使用 RNAscope 评估了男性供体死后 NAc 组织中星形胶质细胞 CNR1 的表达，证实了 MDD 大脑中 CNR1 星形胶质细胞 （AQP4） 的丢失。相反，抗抑郁药治疗与类似于 CTRL 的星形胶质细胞 Cnr1 水平相关。

总结

作者报道了伏隔核 （NAc） 壳中星形胶质细胞大麻素受体 1 （CB1） 的高表达，特别是在末端足包裹血管中，与成年雄性小鼠慢性社会压力期间的恢复力有关。病毒介导的 Cnr1 在 NAc 壳的星形胶质细胞中过表达导致基线抗焦虑作用，并抑制雄性小鼠应激诱导的焦虑和抑郁样行为。它促进血管相关基因的表达，并减少细胞因子白细胞介素 6 免疫攻击后的星形胶质细胞炎症反应和形态变化，这与压力易感性和情绪障碍有关。体育锻炼和抗抑郁治疗增加了雄性小鼠血管周围区域星形胶质细胞 Cnr1 的表达。在患有重度抑郁症的男性供体的人体组织中，作者观察到 NAc 星形胶质细胞中 CNR1 的丢失。作者的研究结果表明，星形胶质细胞内源性大麻素系统通过调节 BBB 在压力反应中发挥作用。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41593-025-01891-9

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