国内团队发文证实其可抑制结直肠癌的肝转移 增强抗PD1治疗效率

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作者：Sophia

导读：结直肠癌（CRC）最常见的转移部位是肝脏，超过50%的患者在诊断或治疗期间发生肝转移。转移的发生取决于一系列称为侵袭性转移级联的事件。目前，调节肝脏微环境中转移起始的潜在基因和途径尚不清楚。

近日，南京医科大学附属第一医院联合江苏省肿瘤医院共同在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表题为“CHSY1 promotes CD8 T cell exhaustion through activation of succinate metabolism pathway leading to colorectal cancer liver metastasis based on CRISPR/Cas9 screening+”的研究论文。TCGA和CRISPR/Cas9的结果表明，CHSY1在结直肠癌原发性和肝转移组织中过表达，临床预后较差。体外和体内实验证实，CHSY1促进结直肠癌肝转移，CHSY1诱导CD8 T细胞耗竭，PD-L1表达上调。代谢组学分析表明，CHSY1通过激活琥珀酸代谢途径导致结直肠癌肝转移，促进CD8 T细胞耗竭。青蒿素作为CHSY1抑制剂可减少肝转移，增强结直肠癌抗PD1的作用。PLGA负载青蒿素和ICG探针减少了结直肠癌的肝转移，提高了抗PD1治疗的效率。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-023-02803-0

研究背景

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转移性疾病是癌症相关死亡的主要原因之一。转移是肿瘤细胞生物学行为中一个复杂的多步骤过程，它涉及许多因素，如癌细胞扩散和侵袭的能力，播散性肿瘤细胞（DTCs）进入循环系统，DTCs从循环系统进入远处器官。经过一系列行为后，最终发展为转移性病变，通过临床手段检测。细胞内和细胞间信号转导级联的复杂网络调节这些部分。 癌症转移的一个重要特征是器官向性，许多癌症表现出对特定器官的转移性偏好。尽管“种子和土壤”（“seed and soil”）理论已经存在了100多年，但DTCs适应和定植新器官环境的机制以及转移过程中的关键步骤在很大程度上仍未确定。

结直肠癌（CRC）已成为全球癌症死亡的第二大原因，与大多数实体瘤一样，转移进展是CRC死亡的重要原因之一。 随着临床治疗方法的增加和完善，转移性结直肠癌患者的长期生存率有了一定程度的提高，但5年生存率仍然只有15%的低水平。肝脏是结直肠癌转移最常见的部位，估计有50%的患者在诊断和治疗期间发生肝转移。CRC肝转移的发生会经历一系列复杂的级联反应，我们称之为侵袭-转移级联反应。然而，调控CRC肝转移的详细基因和具体机制尚无定论。

CHSY1促进CRC体外和体内肝转移

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CHSY1在人结直肠癌细胞中的作用值得进一步探索。我们开发了三种靶向CHSY1的shRNAs来沉默HCT116和LOVO细胞中的CHSY1，并使用qRT-PCR评估了基因抑制效率。我们发现只有sh3-CHSY1（sh-CHSY1）可以同步敲低两个细胞系，因此我们将其用作随后的敲低序列，并通过蛋白质印迹验证其在蛋白质水平上的表达（图2A-B）。根据CCK-8和EdU测定的结果，sh-CHSY1抑制HCT116和LOVO细胞的增殖（图2C-D）。Transwell和伤口愈合试验表明，sh-CHSY1显著阻碍了HCT116和LOVO细胞的侵袭和迁移功能（图2E-F）。相比之下，CHSY1过表达模型发挥了相反的效果。

CHSY1促进CRC细胞的增殖、侵袭和迁移。

为了探索CHSY1与体内CRC生长和转移的相关性，我们通过qRT-PCR和蛋白质印迹证实了MC38细胞中针对CHSY1的shRNA（图2G-H）。将sh1-CHSY1（sh-CHSY1）和sh-NC MC38细胞分别注射到C57BL / 6小鼠的脾脏中。与sh-NC组相比，sh-CHSY1组CHSY1的表达下调显著抑制了结直肠癌的肝转移。根据免疫组织化学结果，sh-CHSY1 + PBS组在肝转移组织中的Ki-67表达显著降低。综上所述，抑制CHSY1可以减少体外和体内结直肠癌的肝转移。

研究结论

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根据CRISPR/Cas9结果，CHSY1可通过激活琥珀酸代谢途径促进CD8 T细胞衰竭，导致CRC肝转移。CHSY1敲低和抗PD1的组合有助于对CRC肝转移的协同耐药性。青蒿素显著抑制CHSY1活性，与抗PD1联合可协同治疗结直肠癌肝转移。负载PLGA的青蒿素连接的ICG探针进一步提高了青蒿素的治疗效果，并实现了药物代谢在体内的可视化。

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-023-02803-0

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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