神经科学家发现了一种让记忆形成的分子机制

原创 Anne Trafton 阿尔茨海默病

当大脑对新的经历形成记忆时，被称为印迹细胞（engram cells，也称记忆痕迹细胞）的神经元会对记忆的细节进行编码，之后每当我们回忆时，这些神经元就会重新激活。麻省理工学院（Massachusetts Institute of Technology，MIT）的一项新研究表明，这一过程是由细胞染色质（chromatin）的大规模重塑控制的。

麻省理工大学官网10月5日消息

这种重塑使参与储存记忆的特定基因变得更加活跃，重塑发生在数天内的多个阶段中。染色质是由DNA和组蛋白组成的高度压缩结构，它的密度和排列的改变可以控制特定基因在特定细胞中的活性。

麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所(Picower Institute for Learning and Memory)主任、该研究的资深作者Li-Huei Tsai表示：“这篇论文首次真正揭示了不同基因表达波是如何被激活的这一非常神秘的过程，以及这些不同基因表达波背后的表观遗传机制是什么。”

麻省理工学院博士后Asaf Marco是这篇论文的第一作者，该论文发表在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）上。

研究于10月5日发表在《Nature Neuroscience》（最新影响因子：21.126）杂志上

表观基因组调控

在海马体和大脑的其他部分都发现了印迹细胞。最近的许多研究表明，这些细胞形成了与特定记忆相关的网络，当记忆被唤起时，这些网络就会被激活。然而，编码和检索这些记忆的分子机制尚不清楚。

神经科学家们知道，在记忆形成的最初阶段，被称为“即时早期基因”（immediate early genes）的基因在印迹细胞中被激活，但这些基因很快就会恢复到正常的活动水平。麻省理工学院的研究小组想要探索在协调长期记忆储存的过程中发生了什么。

“记忆的形成和保存是一件非常精细和协调的事，它会持续数小时数天，甚至数月——我们也不确定，”Marco说，“在这个过程中，有几波基因表达和蛋白质合成使神经元之间的连接更强更快。”

Tsai和Marco假设这些波可以被表观基因组修饰控制，表观基因组修饰是染色质的化学改变，它控制着一个特定的基因是否可接近。Tsai的实验室之前的研究表明，当使染色质无法进入的酶过于活跃时，它们会干扰形成新记忆的能力。

为了研究个体印迹细胞随时间发生的表观基因组变化，研究人员使用了基因工程小鼠，当记忆形成时，他们可以用荧光蛋白永久性地标记海马体中的印迹细胞。这些老鼠接受了轻微的足部电击，它们学会了将其与受到电击的笼子联系起来。当这种记忆形成时，编码记忆的海马细胞开始产生黄色荧光蛋白标记。

Marco说：“然后我们就可以永远追踪这些神经元，并对它们进行分类，研究足部电击一小时后它们发生了什么，五天后发生了什么，以及在回忆过程中这些神经元重新激活时发生了什么。”

麻省理工大学

在记忆形成的最初阶段，研究人员发现DNA的许多区域发生染色质改变。在这些区域，染色质变得更松，使得DNA更容易接近。令研究人员惊讶的是，几乎所有这些区域都位于没有发现基因的DNA序列中。这些区域包含被称为增强子的非编码序列，增强子与基因相互作用以帮助启动它们。研究人员还发现，在这个早期阶段，染色质修饰对基因表达没有任何影响。

研究人员随后分析了记忆形成5天后的印迹细胞。他们发现，在这5天里，当记忆被巩固或加强时，增强子周围染色质的3-D结构发生了改变，使增强子更接近它们的目标基因。这仍然不能激活这些基因，但当记忆被唤起时，它们就会被表达出来。

接下来，研究人员把一些小鼠放回它们接受足部电击的笼子，重新激活了恐惧记忆。在这些小鼠的印迹细胞中，研究人员发现，这些启动增强子经常与它们的目标基因相互作用，导致这些基因的表达激增。

许多在记忆恢复过程中启动的基因参与促进突触上的蛋白质合成，帮助神经元加强它们与其他神经元的连接。研究人员还发现，神经元的树突——接受其他神经元输入的分支——发育了更多的棘，这进一步证明了它们之间的连接得到了进一步加强。

Li-Huei Tsai

启动表达

Marco说，这项研究首次表明，记忆的形成是由表观遗传启动增强子驱动的，当记忆被唤起时，这些增强子会刺激基因表达。

“这是第一个在分子水平上展示表观基因组如何被准备来获得可接近性的工作。首先，你让增强子更容易接近，但是接近本身是不够的。你需要这些区域与基因发生物理相互作用，这是第二阶段。我们现在意识到3-D基因组架构在组织基因表达中起着非常重要的角色。”

研究人员并没有探究这些表观基因组修饰会持续多久，但是Marco说他相信它们可能会持续几周甚至几个月。他现在希望研究印迹细胞的染色质是如何受到阿尔茨海默病的影响的。Tsai的实验室之前的研究表明，用HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂治疗阿尔茨海默病小鼠模型，可以帮助恢复失去的记忆。HDAC抑制剂可以帮助重新打开无法进入的染色质。

参考文献

Source：Massachusetts Institute of Technology

Neuroscientists discover a molecular mechanism that allows memories to form

Reference：

Marco, A., Meharena, H.S., Dileep, V. et al. Mapping the epigenomic and transcriptomic interplay during memory formation and recall in the hippocampal engram ensemble. Nat Neurosci (2020). https://doi.org/10.1038/s41593-020-00717-0

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