焦虑与线粒体的隐秘关系

© Max-Planck-Gesellschaft

利维坦按：

通常，长期压力和焦虑会导致人体血液中应急激素（皮质醇）的提高，这也让高压力人群更容易患上高血压、心脏病和糖尿病。而对于线粒体，这个被称为“细胞发电站”的细胞器，其与焦虑的关联研究则是最近学界关注的事情。正常细胞含数个至千余个相同的线粒体，研究证实，在老人身上，其身体细胞内线粒体的含量有明显减少。线粒体负责制造腺苷三磷酸（ATP），如同发电机一般，是身体能量的来源，其在转换为ATP能量的过程需动用电子传递。如果没有正确捕捉到电子，逸出的电子会与氧分子结合成超氧自由基，很容易破坏碱基而造成线粒体DNA突变，进而累积一些细胞的衰老或疾病因子，像是一些老年疾病：糖尿病、心脏病、关节炎等，都与线粒体DNA变异有关。

压力和焦虑感可能不仅取决于我们大脑中的神经元，也取决于我们细胞内的线粒体。© Maggie Chiang

卡门·桑迪（Carmen Sandi）回忆起她起初遭到的质疑。作为瑞士洛桑联邦理工学院（Swiss Federal Institute of Technology in Lausanne）的行为神经科学家，出于直觉，她认为，在关键神经回路中发生的某些事情可以解释焦虑行为，而这种现象超越了脑细胞和它们之间的突触连接。

她在2013年开始的实验表明，参与焦虑相关行为的神经元表现出异常：它们的线粒体，也就是常被描述为细胞能量发电厂的细胞器，运行失常，它们产生的能量水平奇低。

这些结果表明，线粒体可能与动物的压力相关症状有关。但这种观点与当时许多神经科学家所持的大脑“以突触为中心”的观点背道而驰。她的同事们很难相信桑迪的证据，即在焦虑的个体中，至少在鼠类这一群体里，关键神经元中的线粒体可能是至关重要的。

桑迪说：“每当我展示这些数据时，他们都告诉我，‘这很有趣，但你弄错了’。”

然而，在过去十年里，越来越多的科学家和她一样，想知道线粒体是否不仅对我们的身体健康，而且对我们的心理健康也同样重要。于是，他们特地探索了线粒体与我们应对压力以及焦虑和抑郁时的关系。

洛桑瑞士联邦理工学院的行为神经科学家卡门-桑迪怀疑，细胞能量的不足可能是焦虑症患者缺乏动力的原因。© 瑞士联邦理工学院洛桑分校

虽然到目前为止，许多证据都是初步的，但它表明了一种实质性的联系。线粒体似乎是应激反应存在的核心，既是应激反应的媒介，也是应激反应可能造成损害的目标。在参与这项工作的一些研究人员看来，应激反应甚至像是全身线粒体的一种协调行动，与神经系统的处理相互作用。

“我认为线粒体被低估了，它们是细胞的首席细胞器。”纽约哥伦比亚大学欧文医学中心（Columbia University’s Irving Medical Center）的马丁·皮卡德（Martin Picard）说。他的实验室帮助开展了上述研究。现在科学家们可以探索这些细胞器的重要性对未来医疗的影响。

线粒体与心理健康

线粒体是复杂的（真核生物）细胞内制造三磷酸腺苷（ATP）的微小结构，ATP是大多数代谢过程的化学燃料。加拿大维多利亚大学负责科研的副校长丽莎·卡林卓克（Lisa Kalynchuk）说：“ATP是一种能量，可以让活细胞在活着的时候做它们应该做的事情。”这些细胞器是古老的入侵者，即大约20亿年前共生细菌的残余，它们将自己整合到宿主细胞中，专门用于生产能量。线粒体仍然携带着少量自己的DNA，虽然只有37个基因，但它们的遗传物质比任何活的细菌都少。

这些密密麻麻的线粒体在大小和形状上都在发生变化；其中一些线粒体还在形成相互的联系以共享信息。德怀特·威廉斯（Dewight Williams），© Dewight Williams，Nature

1975年，人们发现了线粒体与疾病之间的关系。当时在耶鲁大学工作的道格拉斯·华莱士（Douglas Wallace）及其同事描述了线粒体DNA与一种遗传性疾病之间的关系。在20世纪90年代，研究人员将线粒体DNA突变的影响与其他各种疾病联系起来。每5000人中就有一人患有某种遗传性线粒体疾病，其后果可能包括糖尿病、视力和听力问题、学习困难和其他疾病。然而，只是在过去十多年里，科学家们才认真探讨了线粒体对心理健康和幸福感的影响，特别是在压力、焦虑和抑郁方面。

（doi.org/10.1083/jcb.67.1.174）

桑迪的工作源于一种直觉，即线粒体可能会改变特定的大脑通路的运作。大脑虽然只占我们体重的2%。但却获取了全身总氧气量的20%。于是，她推测，关键神经回路中细胞能量生产的不足，可能解释了焦虑症患者整体缺乏动力和自尊的原因。

当桑迪让老鼠参与竞争以建立社会等级时，她发现焦虑程度较低的老鼠更有可能获得主导地位。进一步的研究表明，这些焦虑程度较低的动物，其大脑中线粒体功能更强，而线粒体是大脑中对动机行为和产生努力至关重要的部分。

（www.pnas.org/content/112/50/15486）

许多实验室的其他研究进一步发现了压力和线粒体之间的联系。2018年，皮卡德和压力研究的先驱布鲁斯·麦克尤恩（Bruce McEwen）发表了一项关于线粒体和焦虑的23项研究的荟萃分析，后者于今年年初逝世：19项研究证明了 "心理压力对线粒体有显著的不利影响"，另外其他4项研究也指出了线粒体大小或功能在压力下的变化。

（journals.lww.com/psychosomaticmedicine/Fulltext/2018/02000/Psychological_Stress_and_Mitochondria__A.3.aspx）

柏林自然历史博物馆的安客·霍夫曼（Anke Hoffmann）和慕尼黑马克斯·普朗克精神病学研究所的迪特玛·斯宾格勒（Dietmar Spengler）在2018年发表的一篇评论文章中总结了一系列证据，证明了线粒体可以调节大脑对早期生活压力的结构和功能反应，是一种 "编程过程中的亚细胞基质"。线粒体功能与心理健康之间联系的实验证据仍是不确定的，具有明显的局限性，但它足以说服科学家们进行更深入的研究。

（www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnbeh.2018.00306/full）

线粒体的交叉对话

一个仍在调查的谜团是，在压力下线粒体发生了什么。皮卡德猜测最有可能的情况是，当压力使肾上腺细胞释放皮质醇激素时，线粒体就开始变化了。在这些细胞中，线粒体（在另一个细胞器内质网的帮助下）通过将胆固醇转化为皮质醇来合成激素。然后皮质醇通过血液传遍全身。专门的受体将皮质醇带入细胞核，激活约1000个基因，帮助细胞为“战斗或逃跑”反应做好准备。但是受体也将一些进入的皮质醇运送到线粒体中，在那里皮质醇与线粒体DNA相互作用，使能量生产更有效率。

© Samuel Velasco/Quanta Magazine

实际上，肾上腺中的线粒体产生应激激素，并传到全身其他线粒体，带来综合应激反应，“它在器官之间创造了一个美丽的线粒体交叉对话，但是学界目前并未完全弄清楚这一现象，”皮卡德说。

当线粒体响应这些信号进行调整时，它们可能会改变形状，从豆状结构变为细长的面条状结构，彼此分裂或融合。破坏这些融合和分裂的过程会导致细胞损伤甚至死亡。皮卡德将这种破坏比作社会隔离——当线粒体不能相互交流时，它们变得更加糟糕。

要了解压力如何影响脑细胞中的线粒体，这通常需要以实验动物的生命为代价进行研究。这种实验在人体上进行显然是不可能的。然而，为数不多的研究找到了在人类身上探索这一问题的方法，并发现了两者之间存在联系的迹象。

其中一项是由皮卡德实验室的博士后研究员卡罗琳·特朗夫（Caroline Trumpff）在2019年领导的一项精神神经内分泌学研究。她和她在匹兹堡大学的合作者安娜·马斯兰（Anna Marsland）和布雷特·考夫曼（Brett Kaufman）对一些健康中年人进行了研究。他们发现，急性心理压力和漂浮在细胞外的线粒体DNA碎片快速激增之间存在关联。这种碎片通常在与损伤或疾病有关的破坏性事件中释放。这种影响在男性中比在女性中更为明显。

（linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0306453018312149）

科学家仍在探索这种与压力相关的线粒体损伤是如何发生的。桑迪说，一种可能的解释是，面对压力，线粒体过度活动，导致它们产生更多的一种称为活性氧的分子，这种物质对细胞来说可能是有毒的。

线粒体可以根据细胞的需要和环境信号连接、融合和分裂。© Amy Vincent

科学家似乎也同意ATP参与其中。皮卡德说：“身体对外界的感知，并在内部做出反应的能力，都是能量驱动的。”研究表明，过度紧张的动物可能会ATP生成受阻，这会造成很大的损害，尤其是破坏细胞分裂。这对海马体的影响尤甚，海马体是一个对记忆、学习、情感和处理压力至关重要的大脑结构。它是大脑中少数几个部位之一，一直有新的神经元在产生。就算是在成年哺乳动物中，也有一些证据表明新的神经元可能一直在产生。

尽管线粒体在人体中非常普遍，但它在组织内，甚至在单个细胞内，都呈现出结构和功能的多样性，所以线粒体损伤在特定的大脑通路中可能有不同的表现方式。德国海因里希·海涅大学（Heinrich Heine University）的卡门·梅纳霍（Carmen Menacho）和亚历山德罗·普里吉奥（Alessandro Prigione）在6月的《国际生物化学和细胞生物学杂志》（the International Journal of Biochemistry and Cell Biology）的一篇评论中讨论了这一点。

研究人员发现，线粒体经常被固定在神经元内的关键位置，如突触附近，这显然是为了帮助它们发挥作用。线粒体的作用也可能通过大脑的非神经元胶质细胞发挥，如用髓鞘包裹神经元的少突胶质细胞和支持神经元健康的星形胶质细胞。神经元有时会将受损的线粒体传递给星形胶质细胞，星形胶质细胞会将健康的线粒体送给它们，从而消除受损的线粒体。如果压力扰乱了大脑区域的任何一个过程，如大脑核，可能会对焦虑症产生影响。

（linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1357272520300777）

干预措施

卡林卓克指出，精神病学领域需要新的治疗药物，而针对线粒体的干预可能有望帮助易受压力、抑郁和焦虑影响的人。她的实验室正在研究一种名为Reelin的大型细胞外蛋白的潜在抗抑郁作用。这种蛋白为细胞迁移提供支架，促进细胞间的通讯交流。而压力会降低实验室动物中Reelin蛋白的水平，这种下降似乎源于线粒体的反应。在2020年1月发表的早期结果中，针对雄性大鼠体内Reelin蛋白的表达进行了测试，结果看起来很有希望。卡林卓克的小组预计很快就会报告雌性大鼠是否有不同的反应。

桑迪的实验室在2017年表明，抗焦虑药物地西泮可以增加老鼠的线粒体功能。去年1月，她和她的同事还证明，一种线粒体增强补充剂（乙酰-L-肉碱）可以保护老鼠免受类似人类抑郁行为的伤害。她目前正在与制药公司合作，进一步开展临床前调查，研究能够提高线粒体输出的疗法，她还在收集与线粒体功能相关的代谢物信息。

皮卡德对开发针对线粒体的药物疗法持怀疑态度。作为一种替代方法，他建议基于线粒体功能的行为干预，比如运动，也许是可行的。他说，运动可能是“你能为线粒体做的最好的事情”。

压力是一种非常复杂的现象，不能被简化为单一的原因或简单的通径。杜克大学分子生理学研究所的马修·赫尔希（Matthew Hirschey）怀疑，皮质醇是线粒体和压力之间关系的主要驱动因素，并且与新陈代谢有关，但他也强调这些机制并不是全部。赫尔希在一封电子邮件中写道：“线粒体对于正常的神经功能显然很重要。神经元是非常活跃的细胞，需要大量的能量产生动作电位，因此需要线粒体来做到这一点。但是外部心理压力是否以及如何影响神经元线粒体功能还不清楚。”

在他看来，线粒体只是焦虑和压力生理学这一难题拼图中的一小块。但这一小块已经激励了越来越多的研究人员，他们将在未来几年专注地研究它。

文/Elizabeth Landau

译/Sue

校对/药师

原文/www.quantamagazine.org/mitochondria-may-hold-keys-to-anxiety-and-mental-health-20200810/

本文基于创作共同协议（BY-NC），由Sue在利维坦发布

文章仅为作者观点，未必代表利维坦立场

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原标题：《焦虑与线粒体的隐秘关系》

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