《自然》子刊：过量果糖会引起肠道屏障受损，炎症增加

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大家知道在所有天然糖中，甜度最高的是哪种吗？答案是果糖。果糖一度是被大肆表扬的“健康糖”，因为更甜的同时升糖指数却比其他天然糖低。

但果糖真有那么健康吗？未必。因为它可能是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的推动者。在人群研究中，果糖摄入与肝脏脂肪增加、炎症和纤维化的发展有关[1]，它在导致肝脏脂肪积累方面的能力是葡萄糖的数倍，而NASH是肝癌的一大重要原因。

但研究人员们之前一直不知道果糖是如何做到这一点的，在最近的《自然·代谢》杂志上，美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了其中的机制[2]。

原来，大量果糖进入肠道后，被果糖激酶分解，会引起内质网应激和肠道炎症，导致肠道屏障受损，细菌逃逸，进而发生内毒素血症，增加的促炎细胞因子会诱导肝脏中的脂质合成、囤积和变性，从而促进了NASH的发生。

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在这项研究中，研究人员先使用高果糖饮食（60%能量来自于果糖，10%来自于玉米淀粉，易水解为葡萄糖）喂养基因工程改造过的NASH模型小鼠，对照组则采用总能量相同的玉米淀粉饮食，70%的能量来自于玉米淀粉。

两组小鼠的摄入量差不多，高果糖组很快表现出了明显的肝脏脂肪变性和甘油三酯水平的增加，而玉米淀粉组则没有。6个月时，高果糖组小鼠出现了胰岛素抵抗、脂肪性肝炎和肝纤维化。12个月后，高果糖组小鼠的肝脏肿瘤比玉米淀粉组大3倍，肿瘤负荷高10倍。

玉米淀粉组（CSD）和高果糖组（HFrD）小鼠肝脏肿瘤对比

另外，小鼠的结肠变短，说明有肠道粘膜炎症。不但如此，长期的高果糖饮食喂养还导致了肠道屏障受损，这主要表现在小鼠肠道中紧密连接蛋白的mRMA水平降低，紧密连接蛋白减少，这个蛋白是细胞间连接的纽带，和肠上皮细胞共同组成肠道屏障。

肠道粘膜炎症是导致紧密连接蛋白减少的一个原因[3]，而又是什么导致了肠道粘膜炎症呢？他们发现，类似于遗传因素导致的果糖不耐受，果糖代谢产物果糖-1-磷酸干扰了N-糖基化，而N-糖基化缺陷触发了内质网应激，小鼠几个与内质网应激有关的标志物水平都有明显上升，这才导致了肠道粘膜炎症，也损害了紧密连接蛋白的组装。

肠道屏障受损后，小鼠的肠道微生物从肠道中逃逸，血液检测表明小鼠出现了内毒素血症，用抗生素治疗可以几乎完全抑制内毒素血症，还阻止了肝脏脂肪变性，减少了肝脏肿瘤的发生。

通过对比高果糖组小鼠和玉米淀粉组小鼠在不同阶段的肝脏和炎症相关转录组，研究人员发现，在9个月大的小鼠中，肝癌相关特异性基因表达水平升高，非肿瘤相关的，与伤口愈合、细胞粘附和先天免疫等基因的表达也发生了巨大变化。

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进一步研究发现，高果糖组小鼠肝脏中，与先天免疫有关的Toll样受体2和Toll样受体4等磷酸化水平增加，抗生素治疗时，这种变化也会消失。它们的表达增加最可能发生在肝脏招募的巨噬细胞中。

激活的巨噬细胞是促炎因子，肿瘤坏死因子（TNF）的主要来源，人的原代肝细胞体外培养试验表明，在用内毒素（脂多糖）和TNF处理的情况下，与果糖共同培养的肝细胞才会明显出现更强的脂质液滴的积累，而如果只有脂多糖，没有TNF，也是无法达成这一点的。

也就是说，果糖导致的肠道屏障受损和内毒素血症是通过巨噬细胞分泌的促炎因子TNF来介导肝脏脂质积累的。

给小鼠补充整合蛋白介导的IL-6，可以通过基质蛋白CCN1促进紧密连接蛋白的修复，或者活化肠上皮gp130信号，通过STAT和YAP通路，促进修复。肠道屏障的完整性得到保障，也就抑制了高果糖饮食导致的细菌逃逸和内毒素血症。

这些小鼠成功抵抗了果糖诱导的肝脏中肿瘤的发生，而且肝脏中与炎症和脂质合成有关的基因的mRNA表达也没有出现明显增加。

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研究人员表示，在美国，有1/3的人受到非酒精性脂肪性肝病的困扰，虽然每天摄入一定量的果糖不会造成明显危害，只有长期超量摄入才会，但现实是，很多加工食品中都含有果糖，大多数人无法很好地估算他们实际上摄入了多少果糖。

他们认为，现在需要一方面提高大家对果糖过量摄入的危害的认识，另一方面，对于已经发展为脂肪性肝病的患者来说，或许基于肠道屏障修复的治疗方法会是新的潜在治疗手段。

参考资料：

[1] Vos M B, Lavine J E. Dietary fructose in nonalcoholic fatty liver disease[J]. Hepatology, 2013, 57(6): 2525-2531.

[2] https://www.nature.com/articles/s42255-020-0261-2

[3] Landy J, Ronde E, English N, et al. Tight junctions in inflammatory bowel diseases and inflammatory bowel disease associated colorectal cancer[J]. World journal of gastroenterology, 2016, 22(11): 3117.

本文作者 | 应雨妍

原标题：《《自然》子刊：果糖促进粪菌入血！科学家发现，过量果糖会引起肠道屏障受损，炎症增加，促进肝脏中的脂肪沉积和变性丨科学大发现》

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