药物性肝损的“照妖镜”或将问世

原创 Sunny Xu MedSci梅斯 收录于话题#药物性肝损伤1#DILI1#药物安全1

导语：药不可乱吃！

20 世纪60 年代初澳大利亚医生Mcbride 报道了短肢畸形儿与母亲在怀孕期间服用沙利度胺( 反应停) 有关，受害人数超过15000人，该事件被公认为史上最大的药物不良安全事件，人们意识到并逐渐重视药物引起的不良反应能够对人类产生严重的危害。

药物引发的安全性问题一直受到各方广泛而高度的重视，药物安全性评价技术和方法更是各国学者研究的热点。药物性肝损伤(DILl)是最常见和最严重的药物安全性问题之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。

近期，来自辛辛那提儿童医院、东京医科齿科大学、日本武田制药公司以及日本、欧洲和美国的其他几个研究中心的科学家联合研究确定了一个 "多基因风险评分（PRSs）"体系，通过进行快速的多基因检测可以准确评估特定药物对于个体的药物性肝损伤风险。

Polygenic architecture informs potential vulnerability to drug-induced liver injury

https://doi.org/10.1038/s41591-020-1023-0

辛辛那提儿童医院胃肠病学、肝病学和营养学部主任、医学博士Jorge Bezerra说："到目前为止，我们还没有可靠的方法来提前确定一种通常在大多数人中效果良好的药物是否会在少数人中造成肝损伤"。现在，这种可靠的测试可能就在眼前了。

该团队通过重新分析数百项全基因组关联研究（GWAS）开发了风险评分，这些研究确定了一长串基因变异，这些变异可能表明肝脏对各种化合物产生不良反应的可能性。该风险评分涉及了2万多个基因变异。研究小组在细胞培养、机体组织中，以及通过使用已经存档的患者基因组数据进行测试，对十多种药物进行了测试，证实了该分数的预测能力。因为该评分主要集中在分析一系列涉及肝脏代谢药物的常见机制上，包括肝细胞中的氧化剂应激途径和内质网（ER）应激--当蛋白质不能正常折叠时发生的细胞功能紊乱，因此适用于不同类型的药物。

摄图网

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。

药源性肝损伤已成为药物研发失败、增加警示和撤市的重要原因，受到医药界、制药业、管理部门及公众的高度重视。全球创新药物研发的历史经验也表明，有35％～40％的新药因安全性原因而研发失败。药物毒性发现得越晚，给制药公司带来的经济损失就越大，对公众造成的伤害可能越大。长期以来，由于缺少特异性诊断指标，药源性肝损伤主要采取排除性诊断，误诊率和漏诊率较高。

目前药物临床前安全性评价研究中，肝毒性的评价主要从临床生化指标如血清转氨酶和总胆汁酸等、组织病理学和超微病理学、活性代谢产物及免疫相关指标4 个方面进行评价。然而这些常规的毒理学研究终点均因灵敏性、稳定性和特异性较差而不能为肝毒性早期评价提供准确的信息。目前研究较为广泛的生物标志物主要源于通过无创方式获得标本，比如外周血、尿液等，涉及基因和蛋白水平。基因水平目前研究较为深入的主要涉及微RNA(miRNA)，如miRNA-122、miRNA-192 等。蛋白水平标志物研究较为广泛的主要包括苹果酸脱氢酶(MDH)、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)、对氧磷酶(PON1)、谷氨酸脱氢酶(GLDH)、高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、凋亡型角蛋白18(K18)、α- 谷胱甘肽巯基转移酶(α-GST)、精氨酸酶1(ARG1)、4- 羟基苯丙酮酸双加氧酶(HDP) 等。

为规范治疗管理及促进深入研究，我国于2016年首次发布《药物性肝损伤防治指南》，据统计，发达国家的DIH发病率估计介于1/100000～20/100000或更低。我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者，其中急性DILI约占急性肝损伤住院患者的20％，由于缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据，故尚不清楚DILI在人群中的确切发病率。

已知全球有 1100 多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和 TCM-NM-HP-DS 等 。国内有报道相关药物涉及 TCM（23%）、抗感染药（17.6%）、抗肿瘤药（15%）、激素类药（14%）、心血管药物（10%）、NSAIDs（8.7%）、免疫抑制剂（4.7%）、镇静和神经精神药物（2.6%）等。

2016年《药物性肝损伤防治指南》

尽管多数肝损伤是由常见药物引起，有更多的未知的损伤风险隐藏在更隐秘的地方，比如被大众认为可能无害的保健品、膳食补充剂等。大多数DILI病例是良性的，在停药后即可恢复正常，但仍有少数病例会发展为慢性肝病或急性肝衰竭，因此，早期评估DILI风险并识别高风险因素及人群就显得尤为重要。

药源性肝损伤可分为固有型和特异质型两类。一般来说，固有型肝损伤与药物剂量、疗程等密切相关，个体差异不显著，具有可预测性；特异质型肝损伤与药物剂量、疗程等常无明显的相关性，与免疫、代谢、遗传等机体因素关联密切，个体差异较大，常常难以预测。

DILI的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大，短可至1至数日，长可达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清ALT、AST及ALP、谷氨酰转肽酶(GGT)等肝脏生化指标水平不同程度的升高。部分患者有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。少数患者可出现发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。病情严重者可出现急性肝衰竭(ALF)或亚急性肝衰竭(SALF)。

注：DILI药物性肝损伤；ALF急性肝衰竭；TBil总胆红素；INR国际标准化比值；ULN正常上限；PTA凝血酶原活动度

2016年《药物性肝损伤防治指南》

DILI的基本治疗原则：(1)停药：及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；（2）药物治疗：根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；（3）肝移植：急性肝衰竭／亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。

需要提醒的是，医护和大众对DILl的认知和警惕性尚欠缺，DILI虽名为“药物性肝损伤”，但所涉及的尚包括一些被多数人认为“无害”的天然药、保健品、膳食补充剂等，已经被发现和报道的不良案例可能只是“冰山一角”。此外，肾脏、心脏等靶器官毒性，发育和生殖毒性，遗传毒性和致癌性等同样是值得关注的药物安全性问题，我们需要推动新的安全性评价技术和方法的研究，期待像PRSs这样可以简便地提前预测药物风险的检测方法可以真正落地，为人类健康事业保驾护航！

来源：梅斯医学综合报道

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