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新进展：科学家发现帕金森氏病患者星形胶质细胞代谢异常

2020-09-09 15:54

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

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作者：Cathy

导言：帕金森氏病（PD）影响全球600多万人，是世界范围内第二大最常见的神经退行性疾病。虽然帕金森氏病的确切病因仍然未知，但近年来，科学家已经证实了其病理学中的多种分子机制。近期，有研究人员发现了帕金森氏病患者体内星形胶质细胞的特殊代谢变化。

星形胶质细胞（Astroglia），是哺乳动物脑内分布最广泛的一类细胞，也是胶质细胞中体积最大的一种。近日，有研究人员利用诱导性多能干细胞（iPSC）技术，研究了星形胶质细胞功能障碍与帕金森氏病（PD）病理的关系。研究发现，帕金森病患者体内的星形胶质细胞会表达更高水平的α-突触核蛋白，而α-突触核蛋白聚集会导致人体内钙稳态的破坏，这是帕金森病的关键病理特征之一。

该研究由东芬兰大学的研究小组进行，并发表在《Scientific Reports》杂志，题为“Metabolic alterations in Parkinson’s disease astrocytes”。该研究强调了脑星形胶质细胞在帕金森病病理学中的作用以及iPSC衍生细胞在疾病建模和药物研发中的潜力。

帕金森病的确切病因仍然未知，但是科学家在帕金森病病理学中已经确定了几种分子机制，其中包括神经炎症、线粒体功能障碍、蛋白质降解功能障碍和α-突触核蛋白（α-synuclein）病理学。该疾病的主要特征包括多巴胺能神经元的丢失以及路易小体和路易神经突起的出现。多巴胺能神经元的丢失以及随之而来的多巴胺水平的降低，是引起帕金森病典型运动症状的原因。目前尚无治疗帕金森病的方法，目前的治疗目标是通过多巴胺替代疗法和手术来缓解运动症状。

帕金森病的最大危险因素是衰老，但是一些环境因素，如毒素和杀虫剂，也会增加帕金森病的风险。尽管大多数帕金森病病例是晚期发病和散发性疾病，但大约3-5％是单基因帕金森病。单基因帕金森病的最常见病因是亮氨酸重复激酶2（LRRK2）基因突变的积累。就发病年龄，疾病进展和运动症状而言，与LRRK2相关的帕金森病在临床上最接近于散发性疾病。此外，GBA（葡萄糖基神经酰胺酶β）基因突变是迄今为止发现的帕金森病最重要危险因素。GBA突变导致患病风险增加的分子机制是当前大量研究工作的重点。

患者的星形胶质细胞表现出

帕金森氏病的几个标志

虽然专注于多巴胺能神经元的研究为帕金森病病理学带来了新见解，但星形胶质细胞对帕金森病的影响却鲜有研究。星形胶质细胞是神经胶质细胞，是人脑中最丰富的细胞类型。长期以来人们一直认为星形胶质细胞仅作为神经元的支持细胞，但如今人们知道星形胶质细胞的作用要广泛得多。迄今为止，只有少数研究使用了从帕金森病患者体内获得的iPSC衍生星形胶质细胞。

在这项研究中，科学家使用了来自两名患有LRRK2基因突变的帕金森病患者的iPSC衍生星形胶质细胞，其中一名患者还伴有GBA突变，以进一步表征帕金森病星形胶质细胞表型。

来自健康受试者和帕金森病患者的hiPSC衍生星形胶质细胞的分化和表征

研究人员发现，帕金森病患者的星形胶质细胞产生的α-突触核蛋白（α-synuclein）水平显著升高，这种蛋白在帕金森病患者的大脑中积累。由α-突触核蛋白积累引起的关键病理特征之一是钙稳态的破坏，并且该研究表明在帕金森病中，星形胶质细胞中钙水平升高。

由于炎症是帕金森病病理的重要因素，因此该团队研究了星形胶质细胞对炎症刺激的反应。研究发现，与对照组星形胶质细胞相比，帕金森病患者的星形胶质细胞对炎症刺激高度敏感，并对炎症激活也更为敏感。此外，帕金森病星形胶质细胞线粒体功能改变，线粒体DNA拷贝数减少，而且帕金森病星形胶质细胞的多胺和多胺前体水平增加，而溶血磷脂酰乙醇胺水平降低，这两种情况在关于帕金森病患者大脑的研究中均有报道。

该研究的主要作者Tuuli-Maria Sonninen表示：“研究结果表明LRRK2和GBA突变型星形胶质细胞可能会导致帕金森病的发展，并为了解星形胶质细胞在帕金森病发病机理中的作用提供了新的见解。”

参考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-09-brain-astrocytes-metabolic-parkinson-disease.html

【2】https://www.nature.com/articles/s41598-020-71329-8