“习惯性流产”，一定要查查这个指标

原创 金迪 王玉伟 医学界风湿与肾病频道

APS的规范化管理任重而道远。

抗磷脂综合征（APS）是一种非炎症性自身免疫病，临床上以动脉、静脉血栓形成，病态妊娠（妊娠早期流产和中晚期死胎）和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体，上述症状可以单独或多个存在。从APS被认识以来仅有30余年的时间，其临床表现复杂多样，往往需要多个学科共同管理。随着临床医师对APS的认识不断加深，多个学科的医师已逐渐关注APS，APS不再是一种“罕见病”。

今天，我们一起来了解抗磷脂综合征的相关知识~

妊娠10周后，更可能流产！

据估计，APS在普通人群中患病率为40~50/10万，可独立存在（原发性APS），也可继发于系统性红斑狼疮（SLE）或类风湿关节炎（RA）等自身免疫病。在SLE的致病性抗体中，抗磷脂抗体（aPL）至关重要，aPL常出现在SLE患者中（至少20%～30%）。悉尼标准建议不用原发性和继发性APS这一概念，但目前的文献很多仍沿用此分类。原发性APS病因尚不明确，可能与遗传、感染等因素有关。多见于年轻人，男女发病比率为1:9，女性中位年龄为30岁。

APS是一种以血管血栓形成或病理性妊娠为特征，并与aPL密切相关的疾病谱，其常见的临床表现是深静脉血栓形成、肺栓塞和缺血性卒中，其他表现有心脏、肾脏以及中枢神经系统的病变。胎盘血管的血栓导致胎盘功能不全，可引起习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或死胎。APS典型的流产常发生于妊娠10周以后，但亦可发生得更早。APS孕妇可发生严重的并发症，早期可发生先兆子痫，亦可伴有溶血、肝酶升高及血小板减少，即HELLP综合征。

APS诊断，只看抗磷脂抗体就可以了吗？

1998年，在日本札幌制定关于APS分类标准国际共识声明，于2006年在悉尼国际会议进行修订。2006年悉尼分类标准是目前公认的APS分类标准（表1），对血栓和病态妊娠的临床表现进行定义，血管栓塞需影像学的依据，如小血管的栓塞 ，组织学还必须证实血管壁附有血栓 ，但没有显著炎症反应；对于病态妊娠有了明确的定义，同时要排除母亲解剖 、激素异常及双亲染色体异常。诊断特异性提高，限制了过度诊断。但是，对于一些临床高度疑似APS的患者，未满足标准而无法被诊断为APS。

实验室常规检测的三大抗磷脂抗体包括抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白I抗体和狼疮抗凝物，研究表明aPL不仅可以诊断APS，而且还被认为对APS具有致病作用，介导该综合征的临床表现。但是，aPL在APS发病机制中发挥的作用还未完全阐明。目前，还有不少学者总结新的非分类标准抗磷脂抗体的价值，为APS的确诊提供新思路。非分类标准抗磷脂抗体有抗磷脂酰丝氨酸／凝血酶原复合物抗体、抗波形蛋白／心磷脂复合物抗体等。

表1：2006年悉尼国际APS会议修订的分类标准

（注释详见“抗磷脂综合征诊断和治疗指南”）

在2019年EULAR关于成人APS治疗推荐中，对中至高滴度aPL、低风险及高风险aPL谱进行定义（表2）。值得注意的是高风险aPL谱的定义，包含3种情况：①狼疮抗凝物2次以上阳性；②2种或3种aPL阳性；③持续存在的高滴度aPL，而前提是必须至少间隔12周2次或2次以上的结果。该推荐强调了风险分层的重要性，对于患者风险评估除了是否存在高风险的aPL谱，还需包括既往是否有血栓或产科APS的病史，是否共存其他系统性自身免疫病以及传统心血管疾病的危险因素。除检测抗体谱之外，临床医师需全面评估患者的综合情况，对患者进行准确的风险分层及评估，才能更好实现后续规范化的管理。

表2：中至高滴度抗磷脂抗体低风险及高风险抗磷脂抗体谱的定义

治疗APS，小心那些更容易流产的患者

2019年EULAR治疗推荐提到，对aPL阳性个体进行一级血栓预防，低剂量阿司匹林是首选治疗。在对个体进行风险评估后，对于存在高风险aPL谱的无症状的aPL携带者，SLE患者和仅有产科APS病史但目前未在妊娠期的患者建议使用低剂量阿司匹林预防性治疗；对于SLE伴有低风险aPL谱的患者可以使用低剂量阿司匹林。

另外，此推荐也提到了血栓性APS患者的二级预防，指导APS患者的抗凝治疗。对于静脉血栓事件的预防，建议首先使用维生素K拮抗剂控制INR在2~3。若使用维生素K拮抗剂仍出现复发静脉血栓事件时，建议一方面加强患教，增强患者依从性，增加INR监测频率。另一方面可增加INR值在3~4，增加低剂量阿司匹林或换用低分子肝素，但是这些证据等级都相对较低。因此，对于复发血栓患者的判断和治疗是目前临床实践中的难点，也是临床医师需要提高认识的部分。

对已发生过动脉血栓事件APS患者中的预防也很重要且更具挑战性，目前首选2种方案：①增加INR值在3~4；②控制INR值在2~3，同时加用低剂量阿司匹林。但这2种方案临床研究证据尚不充分，有些研究甚至未发现调整方案后的获益。因此，临床医师在评估患者血栓复发风险、出血风险，充分考虑到患者依从性后做出综合性决策。若仍无法控制，可换用低分子肝素。此外，推荐指出，在APS的管理中，维生素K拮抗剂是首选一线抗凝治疗药物，在维生素K拮抗剂不耐受或者INR难以控制在目标值时考虑新型直接口服抗凝药。

产科APS的治疗主要是2个药物治疗，即低剂量阿司匹林和肝素。

针对有过明确产科APS病史（无血栓史）的患者，推荐建议受孕前即开始使用低剂量阿司匹林，一旦受孕即开始使用预防剂量的肝素。为降低母体血栓风险，建议持续使用预防剂量的肝素治疗至产后6周。如上述联合治疗前提下仍有复发妊娠并发症时，EULAR推荐指出可增加肝素至治疗剂量，或加用羟氯喹，或在妊娠期前3个月使用低剂量的泼尼松，而在一些高度选择的个案中可考虑使用静脉注射丙种球蛋白治疗。这些治疗证据等级都不是很高，目前有限的研究也未发现明显获益，至少可以为临床医师增加一些选择。

对于有血栓病史的女性APS患者，妊娠期风险显著增加，发生不良妊娠结局的概率也增加。观察性研究发现使用低剂量阿司匹林和治疗剂量的肝素治疗可使妊娠活胎率达到平均79%左右。推荐明确指出此类患者在怀孕期间建议用低剂量阿司匹林和治疗剂量的肝素治疗。

恶性APS治疗包括及时治疗感染，糖皮质激素、肝素和血浆置换或静脉注射免疫球蛋白三联疗法，同时针对性治疗诱发因素。对于难治性恶性APS患者可考虑用利妥昔单抗清除B细胞或使用补体抑制剂。对于难治性APS，临床数据较少，目前仍是极难处理的病症。

结语

在APS诊疗实践中，很多情况尚缺少相关的指南和共识，部分建议证据级别并不高，APS的规范化管理任重而道远。随着临床研究和基础研究的持续更新，新的临床证据会逐渐浮出水面，APS的诊疗策略也会越来越完善。

参考文献：

1.石慧,杨程德.2019年欧洲抗风湿病联盟成人抗磷脂综合征治疗推荐解读：高风险抗体谱的定义和抗凝方案细化[J].中华风湿病学杂志,2020,24(2):73-78.

2.晏颂欣, 张蜀澜, 李永哲. 抗磷脂抗体谱诊断抗磷脂综合征的研究进展[J]. 中华风湿病学杂志, 2019, 23(9):626-631.

3.抗磷脂综合征诊断和治疗指南[J].中华风湿病学杂志,2011(6):407-410.

4.张静, 林彤彤, 蔡辉. 系统性红斑狼疮并发抗磷脂综合征临床研究进展[J]. 安徽医药, 2019, 23(1):54-58.

5.吴迪,李英豪,赵宁,刘斌.血栓性抗磷脂综合征的治疗进展[J].大连医科大学学报,2020,42(3):262-269.

6.宋佳, 孙淑艳, 抗磷脂综合征. 非诊断标准抗磷脂抗体的研究进展[J]. 中国实验诊断学, 2020(4).

本文首发：医学界风湿与肾病频道

本文作者：金迪 王玉伟

本文审核：陈新鹏 副主任医师

责任编辑：风禾 茜茜

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原标题：《“习惯性流产”，一定要查查这个指标！》

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