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你的预测，如何影响你的时间感知？| Paper Alert

2020-08-31 11:13

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创 NR 神经前研来自专辑Paper Alert

认知与行为

果蝇能看到视觉错觉吗？

Agrochao et al., PNAS

人类能从静态的锯齿形梯度图案（stationary sawtooth gradients，下图A）中感知到运动，这被称为“运动视觉”（illusory motion）。近日，来自耶鲁大学的新研究发现，果蝇也能够感知到运动视觉，该感知由运动检测神经元（motion detector neuron）T4和T5参与。在感知到运动时，果蝇会立即将身体朝着感知到的运动方向（optomotor turning）转动。研究人员在向果蝇呈现该图片后，果蝇转动的方向与人类感知的错觉方向一致（下图B、C）。

— PNAS

研究人员探究了T4和T5神经元引发这种行为的机制。通过抑制（silence）这两种神经元，他们成功改变了果蝇对于运动视觉的感知——当同时抑制T4与T5时，果蝇感知到的错觉似乎消失了；而当仅仅抑制其中一种神经元时，果蝇似乎感知到了方向相反的运动视觉。

— PNAS

该研究显示，果蝇之所以在观看静态梯度图片时感知到了运动视觉，是由于它们的运动检测神经元T4和T5没有及时取消其对图片中的对比边缘的响应。此外，他们还探究了同一范式中的人类反应，结果显示人类对该错觉的加工，与果蝇的加工机制类似。

doi: 10.1073/pnas.2002937117

参考文章：https://www.sciencedaily.com/releases/2020/08/200824170451.htm

大鼠，不只是大：

大小鼠之间的物种差异揭示

调控父爱行为的神经-激素环路

Stagkourakis et al., Cell

照顾子代是物种进化过程中十分重要的行为。有趣的是，父爱行为在进化过程中出现了明显的物种差异，即使是在进化树上位置十分相近的大鼠（Sprague-Dawley rat）与小鼠（野生型C57BL/6J），也表现出了完全相反的行为模式：小鼠父亲会展现出照顾子代的行为，而大鼠父亲则对子代不闻不问。研究团队基于先前发现的雄性大小鼠之间，位于下丘脑背中部弓状核（dorsomedial arcuate nucleus of the hypothalamus，dmArc）的结节漏斗部多巴胺能神经元（tuberoinfundibular dopamine neurons，TIDA neurons）的活性差异，进一步探究其与跨物种行为差异之间的关联与可能的调控机制。

研究人员通过注射催乳素（prolactin，PRL）以及敲除在内侧视交叉前区（medial preoptic area，mPOA）中的催乳素受体基因，表明了催乳素对于内侧视交叉前区神经元的直接调控作用。接着，他们通过使用不同频率的体外光刺激，改变TIDA神经元的发放频率，揭示了其与催产素水平之间的因果关系。这些结果表明，TIDA-PRL环路参与了父爱行为的调控。

— Cell

值得注意的是，这条环路的形成似乎与雄鼠的过往性经历没有关联，而过往的研究发现有性经历的雄鼠会展现出更多的照顾子代的行为。因此，这篇文章中发现的调控父爱行为的环路，可能并不是参与行为调控的唯一环路。

doi: 10.1073/pnas.1922401117

人类决策中的概率失真

Zhang et al., PNAS

空难发生的概率很低，但不少人仍然害怕坐飞机；儿童注射疫苗带来危害的可能性更是微乎其微，但疫苗有害论仍在社交网站上盛行。人类表征外界信息时总会出现这样的概率失真（probability distortion）。一项来自纽约大学及北京大学的近期研究探究了概率失真的一般机制。他们认为，概率失真是人类弥补自身认知局限（cognitive limitation）的策略。

该研究团队提出了有界逻辑变换模型（bounded log-odds model，BLO）。该模型的一个重要因素是人脑如何对客观概率进行重编码——他们认为，这与客观概率的范围（range）相关。举个例子，出现空难的概率极低，该概率的范围也就很低。对于这样的客观概率，人们会透过“认知放大镜”对其进行重编码，这也就导致了人们主观认知上的空难比实际情况严重得多。

该研究团队基于被试在DMR*与JRF**两项认知任务中的行为反应测试了BLO模型的预测表现（模型拟合表现见下图）。通过多因素模型比较（factorial model comparison）测试，他们发现，减去任何一个因素的部分模型，预测效果都不如完整模型。其次，研究人员将BLO模型与概率失真领域中其他的现存模型进行了比较，结果仍然显示BLO的预测水平最好。

■ 编者注

*DMR：风险下的经济决策任务（Decision-Making under Risks tasks）：选择在50%的风险下获得200美元报偿或是一定能获得的70美元报偿；

**JRF：相对频率的认知判断任务（Judgement of Relative Frequency tasks）——被试报告屏幕中黑白圆点视觉刺激中黑色与白色的相对比例；

— PNAS

BLO模型的三个假设分别是：

1. 逻辑表征（log-odds representation）

从下图中我们可以看到，前人研究中出现的概率失真（上列）能够很好的拟合到逻辑模型中（下列图片）（注：由上到下对应的是同一组数据的逻辑变换（logistic transformation））；

— PNAS

2. 有界性（boundedness）:

下图展示了在概率数值进行了逻辑变换后，从数据中选取两种大小的区间并将其线性拟合进瑟斯顿装置（Thurstone device）的方法。我们将进行这种变换后的数据称为截取后逻辑数据（truncated log-odds）；

— PNAS

3. 方差补偿（variance compensation）:

在这里，研究人员利用瑟斯顿尺度（Thurstone scale），从上述变换后的数据中解码出了被试基于编码不定性而做出的主观概率估计。

该研究的重要性在于，现存模型一般只能解释人们的在某些特定任务决策中出现的概率失真，但BLO模型给出了概率失真背后的一般机制。

doi: 10.1073/pnas.1922401117

“冲动”信号从何而来

Cowley et al., Neuron

每个人都曾做过冲动的决策，这样的举动可归咎于多种认知因素，例如疲劳程度、清醒程度和情感波动等，但这些因素到底是如何影响我们决策的呢？这项研究发现，在猕猴执行视觉辨别任务时，猕猴的视觉皮层V4和前额叶皮层（prefrontal cortex）的活动，会随着辨别任务的表现，在分钟级别的时间尺度上共同缓慢地变化。但这样的变化并不会影响视觉感知本身，而是逐渐发展为一个冲动信号，激发最终的决策行为。

— Neuron

doi: 10.1016/j.neuron.2020.07.021

你的时间感知，会被你的预测控制吗

Toren et al., Nat. Neurosci.

感知时间和预估未来短期内的事物发展，是人类在日常生活中必不可少的能力。作为大脑重要的时间感知中枢之一，基底神经节（basal ganglia）与多巴胺能神经元有着密集的连接。因为多巴胺能细胞构成了编码预测错误（prediction error）的主要系统，基底神经节有可能在时间感知和预测错误之间搭起一座桥梁。在这项研究中，被试需要完成一个时间间隔判断任务（time-discrimination task）。行为学结果和行为模型数据表明，对未来时间间隔的预测错误可以双向改变时间感知：正向预测错误让被试觉得间隔变长，负向错误让被试觉得间隔变短。不仅如此，被试在做任务时的核磁共振脑成像显示，纹状体的活动与预测调控的时间感知有特定的相关性。

doi: 10.1038/s41593-020-0698-3

客观性错觉使选民极化

Schwalbe et al., PNAS

民主选举一向令西方世界，尤其是美国，引以为豪。然而凡事有利有弊、有得有失，政治上的分歧和不信任正在撕裂美国社会。而加剧了这一趋势的，还有“客观性错觉”（objectivity illusion）——我们善于认定“我这边”的观点都是客观公正的，而“他们那边”的观点都带有偏见。

实验发生在遥远的2016年，川普和希拉里巅峰对决的前夜。选举开始的前几周，川普和希拉里的支持者们已经表现出一种“我们对抗他们”的心理，具体表现是认为和“我”持相同政治立场的人：更加理性、讲求证据、目光长远、少谋私利、难被误导；而与“我”政治立场相对的人则正好相反。

此外，客观性错觉的程度与选民后续对总统选举辩论的偏见、日后的政治观点极化（polarization）、观念的封闭以及对政治对手的反感程度有关。后续的跟进研究发现，两方选民都对一篇支持对立候选人的杜撰博客表示质疑，并且认为对立政客的支持者是“邪恶的”（evil）。

时光荏苒，白驹过隙，2020年猝不及防地过去了四分之三，而美国又要大选了；哪怕只是中期选举，这项有关客观性错觉研究的发表依然有着超越上一次和这一次选举的意义，或许能带给我们一点关于自我和社会的思考和启发。

doi: 10.1073/pnas.1912301117

系统与网络

暴饮暴食怎么办？

蓝斑核神经元或许能帮忙

Gong et al., Cell

生活中不难注意到，我们饥饿的时候会觉得馒头格外香甜，口渴时也会觉得一捧自来水如此让人心满意足。我们称这种由于自身稳态变化而对水和食物产生不同满足感的现象为适口性（palatability）。饥饿和口渴虽然驱动着动物获取不同的目标，但它们都控制着类似的动物摄食行为，从而维持个体生存所需的能量和稳态。然而，我们仍不清楚这些现象的具体机制：为什么饥饿或口渴会改变适口性？这两种不同的稳态需求是否共用了相同的神经环路，来控制类似的动物行为？

— Cell

在这篇文章中，研究人员发现位于后脑蓝斑核（Locus Coeruleus）的谷氨酸能神经元可以同时调节饥饿和口渴两种行为，成为进食和饮水这两条神经环路的调控枢纽。为了进一步研究后脑区神经元在进食和饮水时的活动，他们开发了一种可以稳定观测自由活动小鼠后脑区钙离子信号变化的技术。利用这项技术，他们发现蓝斑核区的谷氨酸神经元（periLCVGLUT2）能通过传递适口性的信息，选择性地控制自由摄食行为的时长。然而，如果抑制这类神经元，则会导致动物对食物及水的渴望增强，最终导致摄食增加。所以，研究者相信这一条双负反馈调节通路（double-negative feedback）可以维持我们对食物和水分的适当摄取。也正因此，periLCVGLUT2通路的紊乱很可能是我们暴饮暴食的重要原因。

doi: 10.1016/j.cell.2020.07.031

眶额叶皮层和纹状体，

谁在编码我们的动作选择？

Yang & Masmanidis, J. Neurophysiol.

眶额叶皮层（orbitofrontal cortex）和背内侧纹状体（dorsomedial striatum）均与动作的选择有关。不过，迄今为止，尚未有研究系统性地把二者放在同一时间框架下比较其对动作选择的影响。来自UCLA的研究人员同时记录了小鼠中这两个脑区的神经元活动，并训练小鼠通过向前或向后推动操纵杆来获取奖励。作者用向量机解码两个脑区中的信号，发现背内侧纹状体能更准确且更迅速地反映动作的选择。为了排除声音辨别的影响，作者们指出，当小鼠只有一个可能的动作选择的时候，或当其没有做出选择时，两个脑区间的区别并不显著。

尽管这只是一个相关性的研究，但其结果也指向了纹状体的重要地位：动作选择的信号甚至可能是先由纹状体向眶额叶皮层传播的。

doi: 10.1152/jn.00316.2020

不残血不会打：

挨饿的斑马鱼为什么更常打胜架？

Nakajo et al., Cell Rep.

如果让你下注，赌一条挨饿的斑马鱼和吃饱的斑马鱼，谁能打赢对方，你会怎么想？多数人也许会说吃饱的鱼更可能打赢，但日本国立理化学研究所（RIKEN）的岡本仁团队近日表示，在未挨饿的斑马鱼与挨饿6天的斑马鱼之间，后者更有可能打赢对方。

岡本的团队发现，饥饿能够增强他们称为“胜者环路”（winner's pathway）的一条神经环路。这条环路从缰核（habenula）开始，于脚间核（interpeduncular nucleus）结束，传统上也称为“缰核脚间束”。脚间核能影响下丘脑，从而调节各种生理过程。饥饿能调高下丘脑食欲素（orexin）的释放，而食欲素能调控脚间核神经元的AMPA受体电流，使脚间核神经元对上游的缰核输入更敏感，从而增强“胜者环路”。

— Cell Rep.

本论文的第一作者中條暖奈认为，这个机制背后的逻辑很简单：饿了的鱼当然更需要食物，而胜者通常可以获取更多的食物；因此，挨饿的斑马鱼应该更奋力地试着赢得战斗。

doi: 10.1152/jn.00316.2020

Perspectives | 杏仁核：多维处理器

Gothard, Nat. Rev. Neurosci.

大脑的许多计算都会利用到途经杏仁核的环路，这也意味着杏仁核参与了社会性和非社会性的各种行为。亚利桑那州大学（University of Arizona）的Katalin Gothard教授于近日发表了一篇视角文章，强调了杏仁核作为一个“多维处理器”（multidimensional processor）的重要性。Gothard认为，单个途经杏仁核的神经环路让社会性行为具有了特定性（specificity），而多个环路在杏仁核中交汇相聚则让复杂的社会性行为有了很高的可塑性（flexibility）。

— Nat. Rev. Neurosci.

上图显示的是学界看待灵长类动物杏仁核的组织结构的两种方式：a中，杏仁核内对同类刺激产生反应的神经元形成细胞群（clusters），因此各个细胞群都对应了特定的功能（例如左上角，杏仁核内侧核团的两个细胞群都只处理感官信息）；b中，杏仁核内的各个细胞群都能处理多维度的信息（例如内侧核团中的两个细胞群能处理奖励、记忆、感官和价值信息）。越来越多的实验证据支持b视角。

Gothard在文章末尾表示，对杏仁核组织结构的进一步理解，不能光靠解剖学和生理学研究，还依赖于更多、更详细的理论研究。这些理论研究既需要考虑杏仁核提供的特定性，也要考虑其允许的可塑性。

doi: 10.1038/s41583-020-0350-y

Review | 线虫中的非基因遗传和隔代可塑性

Baugh & Day, eLife

越来越多的研究表明，生物体由于环境因素诱发的表型（phenotype）改变也可以传递给后代。尤其跨代可塑性（multigenerational plasticity）的发现，对于传统的自然选择理论提出了很大的挑战。其中，使用线虫（C. elegans）作为模型的研究带来了很大的影响：一方面，线虫展现出了很高的表型可塑性；另一方面，过往的研究都详细记录了这种可塑性的分子和细胞机制，然而它们几乎都不涉及遗传物质的改变。

这篇综述总结了使用线虫作为模型的跨代表型可塑性的研究发现，并指出这些研究对于遗传和进化的定义往往十分不严谨。因此，本综述的作者为此提出了界定跨代表型可塑性的三项标准：（1）该种群由于环境因素带来的表型变化可以被传递给后代；（2）该跨代表型可塑性可以提升后代的适应性（fitness）；（3）能够提出相应的机制解释这一现象。作者认为，更加标准地定义跨代表型可塑性，对于该领域的后续研究有重大意义。作者表示，目前许多跨代表型可塑性的实验发现，都可以被解释为对非遗传物质多样性（nongenetic variation）的选择而不是适应性跨代表型可塑性的结果（adaptive multigenerational plasticity）。下图呈现了两种不同的理论。

— eLife

doi: 10.7554/eLife.58498

细胞与分子

搜寻我们肠道里的病毒

Gregory et al., Cell Host Microbe

肠道里并非只有菌群。所谓“肠道微生物群落”（gut microbiome），自然也会包括肠道中的病毒群落（virome）。但至今为止，肠道中的病毒仍未引起较高的关注。这一部分是由于病毒十分难找：与拥有固定标志（例如S16蛋白）的细菌不一样，病毒不具有固定标志，也因此不能像找寻肠道菌群那样来搜寻病毒。

Gregory等人另辟蹊径，利用了机器学习算法，将已知的病毒数据作为训练样本，使算法能帮他们搜寻肠道里不同种类的病毒。他们的分析显示，肠道病毒群落中，占比最大（97.7%）的是针对细菌的噬菌体（phages），其次才是真核细胞病毒和古菌病毒。他们还在真核细胞病毒中发现了一些植物病毒，并表示这很可能只是在肠道里短暂停留的、由食用植物带入的病毒。

— Cell Host Microbe

他们还发现，肠道病毒群落中的病毒种类十分因人而异，没有一种病毒在全部分析个体的肠道中出现。但一个普遍的规则就是，肠道病毒群体的多样性，从出生开始逐渐增加，直到65岁达到最高点，之后便逐渐下降。Gregory说：“一条黄金准则就是，一个生态系统中的多样性越高，这个系统就越健康。我们观察到，更健康的个体（的确）更大概率有更高的病毒群体多样性，这说明这些病毒也许（对我们）有益。”

doi: 10.1016/j.chom.2020.08.003

突触周星状细胞的蛋白局部翻译或协助学习记忆

Mazaré et al., Cell Rep.

星状细胞（astrocytes）大量分布于哺乳动物的大脑中并且功能繁多，例如支持脑血管障壁（blood-brain barrier，BBB）的内皮细胞，向神经组织供养，维持胞外离子平衡等等。通常，这些细胞能通过细长而无分支的细胞突起与血管或者神经元接触，进而发挥作用。近年来，有研究表明在突触周围的星状细胞末端突起（perisynaptic astrocytic processes，PAPs）可与突触发生紧密关系，调控突触的形态及功能。因为细胞内存在着局部蛋白翻译（local translation）机制，所以细胞能对局部刺激产生快速的反应。那么，能对突触的变化产生快速应对调节的PAPs，是否也有相应的材料来进行局部蛋白翻译呢？

在这篇研究中，研究者们利用免疫沉淀技术，确认在PAPs中存在着结合着核糖体的信使核糖核酸（mRNA），并且相对星状细胞整体而言，PAPs中的mRNA 分布具有特定的分子极性。他们主要编码一些参与蛋白质合成，细胞周期调控，离子稳态和细胞骨架的蛋白质。更有趣的是，研究者们发现老鼠在经历恐惧条件反射（fear conditioning）训练后，这些大量聚集在PAPs里的转录物的分布及翻译状态会发生改变。文章作者认为，这些星状细胞的局部蛋白翻译过程发生变化很有可能也与学习记忆有关。

— Cell Rep.

doi: 10.1016/j.celrep.2020.108076

疾病与治疗

新冠病毒：MassBiologics发现

对抗新冠病毒的单克隆抗体

Ejemel et al., Nat. Commun.

16年前为非典病毒（一种冠状病毒）开发抗体的MassBiologics，在中国疫情初始就意识到了非典研究的重要性。位于马萨诸塞州大学（University of Massachusetts）的MassBiologics在年初报告，曾为非典病毒量身定制的抗体，对新冠病毒（SARS-CoV-2）并无显著作用。但随着MassBiologics研究人员的继续努力，王杨（音译）团队终于在8月24日报告了一种有效防止新冠病毒与人体细胞ACE2受体结合的单克隆中和抗体（monoclonal neutralising antibodies）——MAb362。

MAb362是一种分泌型IgA（sIgA）抗体。王等人发现，与之前开发的IgG抗体不一样，MAb362能有效与新冠病毒的刺针蛋白（spike proteins）结合，在其与人体细胞表面的ACE2受体结合前将其拦下。这样一来，新冠病毒就不能侵入人体细胞，从而失去复制的机会。

— Nat. Commun.

上图c中，紫色为新冠病毒的受体结合域（receptor binding domain，RBD），黄色为MAb362的轻链可变区（variable light，VL），绿色为重链可变区（variable heavy，VH）。d显示的是计算预测的新冠病毒-MAb362结合面，黄色到橙色为抗体上的重点氨基酸。MassBiologics的行政副校监Mark Klempner表示，这种抗体也许能被用于呼吸道粘液上，在新冠病毒入侵的时把好机体的“大门”。

doi: 10.1038/s41467-020-18058-8

新冠病毒：一例新冠病毒孕期传播病例

Sisman et al., Pediatr. Inf. Dis. J.

九月刊的《儿科传染性疾病期刊》报导了一例新的新冠病毒孕期传播病例。在此之前，已陆续有证据表明新冠病毒孕期传播的存在。这项报导再次强调了孕期防护的重要性。幸运的是，此病例中的母亲和孩子都被接收至得克萨斯州大学西南分校医学中心（University of Texas Southwestern Medical Center），并已被治愈。

doi: 10.1097/INF.0000000000002815

多巴胺可能参与了帕金森病人

对于奖励相关记忆的优先编码

Sharp et al., Brain

帕金森病人对于奖励（reward）的敏感度较低，这可能与多巴胺能神经元的减少以及强化学习（reinforcement learning）能力的损伤有关。然而，越来越多的研究发现，多巴胺能神经元不仅参与了强化学习的过程，还与长期记忆（long-term memory）的巩固有关。在帕金森病人样本中，大部分与记忆相关的研究都关注整体记忆容量的多少，而这篇文献的作者则认为，多巴胺能神经元的活动，可能与某些种类的记忆巩固相关。因此，研究团队探究了多巴胺调控以及奖励对于两种长期记忆的影响：对于中性物体（neutral objects）的情节记忆（episodic memory），以及对于刺激-价值联系（stimuli-valence association）的记忆。结果显示，在帕金森病人中，多巴胺水平的升高与更准确的奖励记忆有关，但是与整体记忆容量、记忆巩固的时间无关。

doi:10.1093/brain/awaa182

分析“躲陨石”的走位，

就能明白学习模式

与精神疾病中跨诊断症状的联系？

Wise & Dolan, Nat. Commun.

近年来，跨越传统疾病诊断边界的共通症状（transdiagnostic symptoms）得到了精神病学领域的关注，而“威胁感知”（threat perception）这一能力的变化，也或许与厌恶性学习（aversive learning）模式的变化相关。为了研究其中的种种联系，UCL的Toby Wise和Ray Dolan设计了一款需要玩家驾驶飞船穿过一条条陨石带的游戏，在线收集数据，并找到了一个最优的模型来模拟四百名参与者的行为。这一模型假设人们会根据不同区域上遭遇陨石袭击的频率，来确定特定位置会变得更危险还是更安全，并由此参数化了人们学习“威胁性”和“安全性”的速率。他们还分析了玩家的问卷数据，从中分析其焦虑状态和焦虑特质，以及其自我报告的跨诊断症状。

— Nat. Commun.

在这一实验中，具有“强迫性倾向与侵入性思想”这一跨诊断因素者，比其他人更容易用“安全性”来更新他们的预判。与直觉相悖的是，焦虑指数更高的人，竟也展现了类似的学习模式，而非更倾向于学习负面的威胁。

不过，针对分量表的探索性数据分析显示，认知性焦虑更高，学习“威胁性”的速率的确更高，对安全性的估计也更低。而躯体性焦虑的结果则正好相反。作者们还用偏最小二乘回归（partial least squares regression）寻找行为与问卷数据中潜在的结构，区分出了两个独立的组分：一个同更多的“安全性”的学习、强迫性倾向以及躯体性焦虑相关，而另一个则同更多的“威胁性”学习、抑郁以及社会性焦虑相关。

doi: 10.1038/s41467-020-17977-w

深部脑刺激治疗妥瑞氏症好不好用？

还需看大脑连接性

Johnson et al., Brain

现有理论认为，妥瑞氏症的病理与皮层-纹状体-丘脑-皮层环路相关，而严重的患者或许可以通过该环路上的深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）来改善症状。多国合作的一项回顾性研究，利用白质纤维束成像描述患者脑部的结构连接性，并结合具体刺激区域预测DBS的临床效果。他们发现，对于接受内侧苍白球（internal segment of globus pallidus，GPi）刺激的患者，与抽动症状的改善呈正相关的，是以边缘系统、前额叶为主的联合皮层等网络同受刺激区域的结构连接性；相反，对于接受中央内侧丘脑（centromedial thalamus）刺激的患者，呈正相关的是感觉与运动皮层和顶-颞-枕网络。至于强迫性行为这一共病症状，作者们所构建的连接图谱没有达到足够的健壮性，但他们也观察到了症状改善与前额叶、眶额叶皮层以及扣带皮层（cingulate cortex）的一些联系。最后，为了找到潜在的、更加精确的DBS靶点，研究人员从这些具有正相关性的脑网络出发，反推其与受刺激区域的连接性，并注意到，与后腹侧苍白球相比较，前内侧苍白球同这些网络的连接性更强，且这一区域的刺激能更好地预测抽动症状的改善。作者们认为，这些结果或可帮助启发新的非侵入疗法，并改良现有的DBS方案，改变其在随机对照实验中表现不佳的僵局。

doi: 10.1093/brain/awaa188

拯救NMDA受体，恢复成年大脑认知

Mielnik et al., Mol. Psychiatry

超过1%的孩子天生患有神经系统发育障碍，对他们的认知能力造成了损伤。近年来，全基因外显子组测序（whole exome sequencing，WES）技术发现了数百个与这些障碍有关的基因，还新定义了一些综合征，比如GRIN障碍。GRIN是一组控制N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体（NMDA受体）的基因；7个基因中任一一个出现突变都会被诊断为GRIN障碍。其中，GRIN1、GRIN2A-D和GRIN3A-B上的错义突变与无义突变导致的脑病有时被诊断为智力残疾、孤独症、癫痫或/和精神分裂。GRIN基因突变主要通过降低NMDA受体的功能致病。

此前的研究表明，NMDA受体在神经系统中举足轻重：兴奋性和抑制性突触的正常发育，丘脑及大脑皮层中感官环路的正常连结都需要NMDA受体的参与；敲除NMDA受体的小鼠在适应新环境、处理声音惊吓（acoustic startle）、社交互动和焦虑方面都会受损。因此很容易推测，如此重要的NMDA受体在成年大脑中应当相对稳定，比较难以干预。这是生物体对重要部件的保护措施，也是治疗重要部件错误导致的疾病的一大障碍。

好消息是，这项新研究表明，成年大脑中的NMDA受体并非不可拯救。研究人员建立了一个先天GRIN1等位基因失效的小鼠模型，利用可以三苯氧胺诱导（tamoxifen-inducible）的Cre重组酶在成年小鼠的大脑中短暂地恢复了NMDA受体，有效且相对长时间地缓解了小鼠的认知功能，包括对新环境的适应、声音惊吓的处理、社交互动和焦虑。最令人惊讶的是，研究结果表明，认知损伤（智力残疾）——一个广泛存在于GRIN障碍中但现存药理治疗束手无策的症状——是可以在成年大脑中修复的。而对成年大脑进行基因治疗更是一个极具潜力且振奋人心的临床方法，它意味着从病发到治疗之间的延迟或许可以被克服，我们能够帮助成年人重获稳定的正常功能。

不过，路漫漫其修远兮，小鼠实验与临床应用还有很长的距离。若论这篇文献能带来什么感慨，怕是再一次惊叹于大脑的可塑性吧。

doi: 10.1038/s41380-020-00859-4

干细胞外排体与孤独症

Perets et al., Mol. Autism

SHANK3基因的部分或完全缺失被认为是Phelan-McDermid综合征（又称“22q13.3缺失症候群”）的主要病因。这种综合征的患者中，有75%被诊断为孤独症。近年来，越来越多的研究人员开始关注孤独症的干细胞疗法，其中尤以间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSC）为热门候选。

本文团队此前的研究已经发现，脑室间MSC注射（interventrical administration of MSCs）能够缓解BTBR孤独症模型小鼠（一种常用的孤独症模型动物）的核心症状，包括社交和母性行为的显著改善、重复性行为的减少和认知僵化（rigidity）程度的降低；这种疗法的效果至少能维持6个月之久。鉴于MSC在移植组织内大概率只能存活数周，研究人员推测MSC注射的有效性应该来自其持久有效的旁分泌作用（paracrine secretion）。后续的研究支持了这一推测，并且指出，MSC依靠分泌外排体（exosome）达到持久的疗效。外排体是一种纳米级的脂质小囊泡，负责携带蛋白质、RNA和小分子RNA（miRNA），也部分细胞间交流有关。

另外，用人类MSC外排体对BTBR小鼠进行鼻腔给药能够显著改善孤独症核心症状。有趣的是，这些外排体会迁移到鼠类模型中特定的神经病理学部位，包括了中风、帕金森病、阿尔兹海默病、脊髓损伤和孤独症模型。

然而，BTBR模型是一种特发性孤独症模型，致病基因未知。为了探究MSC外排体对有单一致病基因突变的孤独症模型的疗效，本研究选用了Shank3基因敲除小鼠，并对它们的社会和认知能力进行评估。Shank3是一种存在于兴奋神经元突触后致密物质（postsynaptic density）中的重要支架蛋白质（scaffold protein），携带Shank3基因失活变异的小鼠展示出稳健的孤独症行为表型。进行MSC外排体鼻腔给药后，这些Shank3敲除小鼠在社交互动、理毛行为和超声发声（ultrasonic vocalisation，小鼠的交流方式）方面都有了显著的进步，在BTBR模型给药后出现变化的炎性RNA标记（TNF，IL-1和IBA-1等炎症因子的RNA）在Shank3模型中没有变化。

对孤独症症状的神经学解释中，有一种关注的是大脑内兴奋-抑制平衡的变化——孤独症患者的GABAA受体有下调。此研究中，小鼠模型里也发现了GABA Ra1 RNA微小但显著的增加。

当然，最重要的发现还是孤独症核心症状的缓解。相比对照组，接受MSC外排体鼻腔给药的小鼠表现出更接近野生模型（正常小鼠）的行为模式。这项研究表明，外排体可以被列为缓解Phelan-McDermid综合征患者孤独症症状的临床候选。

相比前面讲过的重组酶拯救NMDA受体，恢复成年大脑认知能力的提议（见“拯救NMDA受体，恢复成年大脑认知”），这项提议听上去要少受不少罪呢。

doi: 10.1186/s13229-020-00366-x

Pre-proof | 母体免疫激活与孤独症

Ren et al., Brain Behav. Immun.

除了社交障碍和重复性行为，许多孤独症患者的感觉处理（sensory processing）也有一定的缺陷；视力受损及其导致的行动异常是其中一种。然而，孤独症是一种异质性极高的障碍，症状的表现更是五花八门不尽相同。视力方面，孤独症患者对不同空间频率和对比度的光栅刺激可以表现出正常、过高或过低的反应（也就是说啥情况都有）。因此，对于孤独症症状的研究需要谨慎筛选合适的模型。

孤独症的病因至今尚不明确，一般认为许多不同因素都可能致病。其中，胚胎期母体免疫激活常被报告，业内达成了一定程度的共识。这项研究旨在探索母体免疫激活和后代视力之间的关系。通过给怀孕的小鼠腹腔注射聚肌胞苷酸（polyinosinic-polycytidylic acid，简称polyI:C），小鼠会产生母体免疫激活，它们的雄性后代在4-6周大或者3个月大时进行了视觉运动反应测试。同时，研究人员还对年轻的成年个体（4-6周大）外侧膝状体的背侧核进行了切片观察。

结果表明，由polyI:C导致的母体免疫激活会降低（雄性）后代的视力，并且阻碍视网膜神经纤维投射的修剪（retinogeniculate axon elimination）。研究人员认为，视力不仅和视网膜光感受器的排列有关，视觉信息从视网膜到视觉丘脑的传递质量也能影响视力。母体免疫激活阻碍了投射的精炼（refinement），使得突触强度减弱，中继（relay）信息的效率降低，由此影响后代的视力。

值得注意的是，研究人员在母体免疫激活组和对照组的小鼠中并没有发现社交能力的差别。因此，该实验仅能支持母体激活免疫可以阻碍神经投射正常发育降低后代视力，无法为其与孤独症的关系提供直接证据。

另外，研究人员似乎没有明确讨论为什么仅选用了雄性后代，又将结论扩展至“后代”。鉴于这还是pre-proof，或许正式发表时能有更清晰的阐述。

doi: 10.1016/j.bbi.2020.08.017

熊猫新闻

熊猫美香产下第四胎

身在华盛顿特区的国家动物园（National Zoo），22岁的美香（下图，摄于8月23日）于8月21日又产下一只熊猫崽。在这个年纪再产下后代是少有的事。美香之前的三个孩子（泰山、宝宝和贝贝）都已被护送回中国。目睹美香产下第四胎的动物园发言人Pamela Baker-Masson女士说：“我们需要这种单纯的喜悦！”