华山感染疑难病例系列④ | 智取还是死磕：“超级细菌”之战

原创 华山感染 

本期导读

“如果不是生活所迫，谁会把自己搞得一身才华？”于人如此，于世界万千生物又何尝不是?

老百姓口中说的“超级细菌”，就是“有才华”的耐药菌。

01

晴天霹雳， 祸不单行

2018年9月8日，大四学生小里在宿舍拿出书本复习课业，突然左上肢开始发抖，随后头昏、左侧肢体麻木无力、意识不清，倒在桌上，小里父母惊恐万分，立马把小里送至学校附近医院行头颅CT示：右侧颞顶脑内血肿，出血量30ml。

病情危重，急诊立马做了手术救命：右侧颞顶脑内出血清除术+去骨瓣减压术。该手术能迅速为颅内减压，避免因颅高压所致脑疝的生命危险。

术后，住进当地ICU病房的小里却持续发热（38.2℃）。1周后，行腰穿提示中枢神经系统感染，予以腰大池引流，并经验性予美罗培南+万古霉素抗感染治疗，体温逐渐降至正常，精神状态好转。

图1. 腰大池置管引流示意图

将引流管放置到腰大池，可引流脑脊液，

降低颅内压，鞘内给药等。

（图源：critical-care-medicine.com）

但不好的事发生：小里的腰大池引流穿刺点有脑脊液漏出，加强换药后仍无改善，期间小里体温再次上升，9月21日高达39℃，结合血常规及脑脊液检查，考虑存在中枢系统逆行感染的可能，唯有去除感染源头才能去除感染，于是拔除腰大池引流管。

眼看着原先的经验性抗感染治疗不再起效，小里在接连高热39-40℃情况下，意识时而清楚、时而模糊。为了抓出导致感染的“真凶”，针对性地用药抗感染，9月24日小里转至省里的医院，行腰穿并送脑脊液进行细菌培养。

9月28日培养结果回报，“真凶”抓到了！但医生们却犯了愁，因为小里感染的不是普通细菌，而是一种民间所谓“超级细菌”——广泛耐药鲍曼不动杆菌（图2）。

图2. 外院脑脊液培养结果

要知道，对于某一种细菌来说，往往有多种抗菌药物可以使用，然而，广泛耐药鲍曼不动杆菌对常用的抗生素 ，包括抗菌谱广且抗菌作用强的碳青霉烯类均耐药。小里的病在当地一度陷入“无药可医”的僵局！

02

无药可医，华山寻方

时值国庆，于人家正是举家出游的好时候，但小里却病情危急！小里的父母心急如焚，急盼良方，救儿一命。当地医院医生也倍感压力，便建议小里父母带着孩子尽快前往上海救治。小里一家即刻动身，踏上华山求医之路。

由于节假日期间，病房并不常规办入院，小里一家只好先来到华山急诊。当时的小里基本处于昏迷状态，右侧后脑勺因手术取过骨瓣而凹陷，插着胃管，厚厚的被子把他裹得严严实实，小里的妈妈愁眉紧锁，对小里照顾无微不至。得知节假日期间不能入院，她着急起来：“能不能帮我们请感染科的医生来看看我们？”

当日值班的郑建铭医生很快来到急诊会诊，评估小里的病情：中枢耐药菌感染，病情严重，治疗棘手！郑医生回到科里巡查病房，刚好黄翀医生组里一个病人出院空出一张床位来，郑医生和黄翀医生商量后，决定把小里收入病房，早一刻开始治疗，小里活过来的机会可能就多一分。

入院后立即重放腰大池引流，但引流并不通畅，可抽出带有絮状物的脑脊液，这是感染的表现。查脑脊液白细胞：200-240/HP，多个核细胞92%，脑脊液蛋白：11606mg/L↑（正常<600mg/L），葡萄糖：<1.1mmol/L↓（同步血糖：8mmol/L），氯：97mmol/L↓。

脑脊液培养回报：广泛耐药鲍曼不动杆菌（阿米卡星、庆大霉素、哌拉西林、头孢他啶、头孢吡肟、环丙沙星、复方SMZ、头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南均耐药）。这意味着病原菌已经进化到可以躲过我们所有常用的“武器”，这场硬仗怎么打？！

● 附：入院后其他检查结果

体格检查

体温38.8℃，心率76次/分，呼吸16次/分，血压126/88mmHg。嗜睡，右侧顶枕部见“U”型手术疤痕，骨窗压力不高。双瞳等大，直径3mm，对光反射灵敏，颈部稍抵抗。心肺听诊无明显异常，腹软，无压痛、反跳痛。左侧上下肢体偏瘫，肌力I级，肌张力不高，右侧肌力及肌张力正常。双侧病理征阴性。

实验室及辅助检查

9月28日查血常规：白细胞18.91×109/L↑，中性粒细胞91.7%↑，血红蛋白117g/L↓，血小板435×109/L↑；

降钙素原0.43ng/ml↑，C反应蛋白 80.3mg/L↑，铁蛋白743.8ng/ml↑；

肝肾功能：谷丙转氨酶 129U/L↑，谷草转氨酶 47U/L↑，总胆红素11.7μmol/L，肌酐39μmol/L。

血T-SPOT. TB阴性：抗原A（ESAT-6）孔0，抗原B（CFP-10）孔0，阴性对照孔0，阳性对照孔正常。

血隐球菌乳胶凝集试验阴性，血培养阴性。

尚在家里休假的黄翀医生，赶忙来到医院查看小里病情，也由此小里妈妈把儿子活下来的所有希望都寄托在了黄医生身上，这也让黄医生倍感压力。确定的是，小里是一例术后中枢神经系统广泛耐药鲍曼不动杆菌感染，尽管目前常用的最强的抗生素，如美罗培南、亚胺培南、头孢哌酮-舒巴坦等均耐药，但仍有一线希望：多黏菌素类药物对其可能具有良好的体外抗菌活性，只要小里感染的不是全耐药鲍曼不动杆菌，多黏菌素或许就是一个有效的突破口。鉴于多黏菌素的血脑屏障通透性较差，想要控制住小里大脑的耐药菌感染，外周静脉+中枢鞘内同时给药是救命关键。

由于小里病情危重，假期里李宁教授也从家里赶来查看小里病情，李教授同意黄翀医生的诊疗方案。但多黏菌素B价格高昂，尚未进入医保，完全需要自费，每天用药花费近1万元，对这个本不富裕的家庭无疑是沉重的负担。小里母亲知悉尚有药可用，非常坚决地说：再贵我们也要用，一定要救救我的孩子。

治疗方案定下来了：静脉给予多黏菌素B 75mg q12h+头孢哌酮-舒巴坦3g q8h+氨苄西林-舒巴坦3g q6h抗感染，每日舒巴坦用量为7g，这是克制耐药鲍曼不动杆菌非常必要的利器。同时通过腰大池引流管予以多黏菌素B 5mg qd鞘内注射。鞘内注射是一项细致、耗时的操作，将药物稀释后通过腰大池引流管，一进一退、进多退少，药物直接到达脑脊液，10ml的药物体积常常要静推30min左右。小里妈妈执拗地对黄医生绝对信任和依赖，拒绝其他医生为小里鞘注。这也让原本手术繁忙、没日没夜工作的黄医生，压力倍增。好在小里体温逐渐降至正常，脑脊液细菌培养转为阴性。

体温好转，但是小里的意识状态却无明显改善，依然昏睡。且腰穿及腰大池引流脑脊液非常粘稠，无法确保鞘内注射的药物抵达脑室内，这将令治疗疗效大打折扣。“敌强，我不能弱！”与神经外科医生反复讨论，以及与小里家属充分沟通后，于10月3日全麻下行Ommaya置入脑室外引流术加强脑室引流，并分别自腰大池引流鞘内注射和Ommaya脑室外引流脑室内注射多黏菌素B 2.5mg qd。尽管三路“开火”围攻，效果如何，仍不得而知。

图3. Ommaya脑室外引流示意图

（图源：KLUBZDROWIA.ICU）

10月6日，国庆假期的尾声，对耐药菌三路强攻后，小里终于醒了，睁开眼睛，那张熟悉的脸庞从模糊到清晰。是母亲，满眼期盼地望着自己，眼里有疲惫，也有欣喜。年轻的小里好转明显，很快就可简单对答，后续两次复查脑脊液常规生化基本恢复正常，一直伴在床侧的小里母亲的眉头终于开始舒展。

10月12日，小里突然又出现发热，Ommaya脑室外引流液变为淡黄色微浑，10月15日复查Ommaya及腰穿脑脊液细胞数及蛋白较前有上升，脑脊液糖下降，考虑可能合并有革兰阳性球菌感染，予加用利奈唑胺后体温下降，维持正常。

03

首战告捷，乘胜追击

至2018年10月26日，小里已接受多黏菌素B治疗三周，Ommaya脑室外引流中的脑脊液常规、生化恢复正常，培养多次转阴，持续脑室外引流已三周余。“管子拔不拔”，“什么时候拔”，“药物方案调不调”，“如果调，用什么”，这些都是难题！

小里检查结果基本正常，人清醒了，精神状态尚可，同时考虑到多黏菌素B高昂价格带来的经济压力，与小里家人商量后，决定于10月26日停用多黏菌素B。但换用什么方案，这样的终极难题，全世界并无现成的答案。

我们好不容易将那“超级细菌”控制住，切不可让它有机会卷土重来！医学决策不是冷冰冰的照章办事，因病致穷是我们不愿看到的。除了多黏菌素，我们有没有其他选择？

此时，我们向我院强大的抗生素研究所寻求帮助。利用小里入院时脑脊液中培养得到的鲍曼不动杆菌菌株，我们在体外用多种抗菌药物模拟了一场“联合战役”，即联合药敏试验。由此，我们特请请抗生素研究所胡付品教授开展联合药敏试验，结果提示（图4）：该株广泛耐药鲍曼不动杆菌对替加环素和多黏菌素B是敏感的，头孢哌酮-舒巴坦与亚胺培南体外有协同作用。黄医生与李宁教授、张继明教授讨论后，考虑到亚胺培南可能对中枢的不良反应，他们决定采用：头孢哌酮-舒巴坦与美罗培南联合用药。这两者相加可能会对鲍曼不动杆菌有一定杀伤力，如果再加上大剂量的舒巴坦，也许不失为一个剑走偏锋的有效方案。

图4. 脑脊液培养鲍曼不动杆菌联合药敏试验

SCF-头孢哌酮舒巴坦，AK-阿米卡星，IPM-亚胺培南，CIP-环丙沙星，CAZ-头孢他啶，MEM-美罗培南，TZP-哌拉西林他唑巴坦，MH-米诺环素

“联合药敏”不仅弥补了入院时该菌株未行替加环素及多黏菌素药敏的遗憾（当时尚未开展），也让我们看到另一种可能的诞生。

因此，从11月3日起，方案更改为美罗培南1g q8h联合大剂量舒巴坦（头孢哌酮-舒巴坦3g q8h + 舒巴坦1.5g q8h）静脉抗感染，每日舒巴坦用量为7.5g。令人欣喜的是，复查脑脊液的结果恢复正常，细菌培养均为阴性，小里能和母亲聊天说话，这已让母亲欣慰不已。

图5. 治疗方案示意图

表1. 脑脊液观察表

11月12日我们曾试图给小里再复查腰穿检查，但脑脊液流不出来，考虑存在交通性脑积水，这是中枢感染常见的后遗症。复查头颅CT，果见脑积水明显，这时便需神经外科医生出手了。脑外科蔡加君医生来我科会诊，与小里父母讨论后，给小里做了脑室-腹腔分流的手术，这不仅有效降低颅内压力，又避免脑室外引流。术后继续以上抗感染治疗方案直至2019年1月17日，疗程共计16周。

2019年1月22日复查头颅增强MRI示（图6）：颅内术后改变，软脑膜及室管膜强化，与前相比室管膜强化明显好转。考虑中枢感染得到控制，病情好转。

图6. 头颅增强MRI

18年10月8日（上）及19年1月22日（下）。上图中可见脑出血病灶及脑室变大，下图：颞顶脑内出血清除术+去骨瓣减压术后表现

一场小里、医生与“超级细菌”——泛耐药鲍曼不动杆菌的鏖战，初步告捷，但小里的家人付出了巨大的经济代价，各中艰辛也只有亲历者才能体味。小里从我科顺利出院，由于他因脑出血起病，中风所致偏瘫，他回到当地医院继续康复治疗。黄医生也终于松了一口气。

04

“超级细菌”，如何炼成

图7. 耐药菌的修炼过程

蓝色：敏感菌；紫红色：耐药菌。不适当地使用抗生素，多数敏感的细菌被杀灭，导致原本耐药的细菌生存下来，大量繁殖，以致耐药。

以鲍曼不动杆菌为例：

多重耐药的鲍曼不动杆菌（MDRAB）是指对下列五类抗菌药物中至少3类耐药，包括：抗假单胞菌头孢菌素、抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素、含有β内酰胺酶抑制剂的复合制剂（包括哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦、氨苄西林-舒巴坦）、喹诺酮类和氨基糖苷类抗生素。

广泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB）是指仅对1-2种潜在有抗不动杆菌活性的药物（主要指替加环素和/或多黏菌素）敏感的菌株。

全耐药鲍曼不动杆菌（PDRAB）则是指对目前所能获得的潜在有抗不动杆菌活性的抗菌药物（包括替加环素和多黏菌素）均耐药的菌株。

CHINET中国细菌耐药监测网（www.chinets.com）数据显示，我国XDRAB在2008-2014年间的检出率分别为15%-21%，同时发现鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率由2005年的31%上升至2019年的77.7%。鲍曼不动杆菌具有比较复杂的多种耐药机制，包括产生β内酰胺酶和氨基糖苷类修饰酶、药物作用靶位改变，以及通过通透性的下降和外排泵的过度表达使药物到达作用靶位的数量减少等机制。

XDRAB感染的危险因素包括全身麻醉、入住ICU、既往住院史以及前期多种抗菌药物使用的病史。XDRAB中枢神经系统的感染有两个主要来源：一是外伤或手术导致血脑屏障破坏及术后留置引流管，二是来源于呼吸道尤其是呼吸机的使用是重要的传播途径。

XDRAB感染通常推荐采用2种或3种药物联合治疗，但临床资料多数为个例报道或小规模的病例对照研究。目前有报道用于XDRAB感染的联合治疗方案见表2。其中舒巴坦的用量国际上推荐可增加至6.0g/d，甚至8.0g/d，肾功能减退患者，需减少给药剂量。

表2. 治疗XDRAB感染的抗菌药物联合用药方案

而此案例中，我们使用的多黏菌素类药物包括多黏菌素B及多黏菌素E（也称黏菌素，colistin），对XDRAB具有良好的体外抗菌活性，常根据药敏与碳青霉烯类、替加环素、磷霉素、舒巴坦等联合使用。

多黏菌素E是以无活性的前体药物（黏菌素甲磺酸盐，CMS）形式给药，而多黏菌素B是以有活性的形式给药。多黏菌素B不通过肾脏代谢，出现急性肾功能损伤的风险较多黏菌素E大大降低，因此对于侵袭性的感染，指南推荐多黏菌素B的全身用药。指南推荐多黏菌素B的负荷剂量为2.0-2.5mg/kg，维持剂量为1.25-1.5mg/kg，每12小时一次静脉输注，输注时间大于1小时。在肾功能不全及接受肾脏替代治疗的患者中，多黏菌素B无需调整负荷剂量及维持剂量，但为减少急性肾损伤的发生，应避免联合使用具有肾毒性的其他药物。

鉴于多黏菌素的血脑屏障通透性较差，已有大量临床研究表明在鲍曼不动杆菌引起的中枢感染（脑膜炎/脑室炎）患者中，脑室内（intraventricular，IVT）或者鞘内（intrathecal，ITH）注射多黏菌素E或B取得了非常好的疗效和安全性，因此IDSA指南和2019年发布的关于多黏菌素使用的国际共识均推荐脑室内或鞘内注射多黏菌素E（每天125000IU CMS）或多黏菌素B（每天5mg）同时联合静脉使用多黏菌素用于治疗多重耐药或泛耐药的革兰阴性菌脑膜炎或脑室炎。脑室内注射后建议夹闭脑室外引流1小时。

本例患者正是在治疗初期采用了鞘内/脑室内注射多黏菌素B（5mg qd）联合静脉使用多黏菌素B（约1.25mg/kg q12h）及大剂量舒巴坦制剂，后期根据联合药敏的结果，序贯以大剂量舒巴坦制剂联合碳青霉烯类药物抗感染治疗，取得了非常好的疗效。

05

张爸谈“超级细菌”

病菌与人类“相爱相杀”千万年，自第一种抗生素-----“百浪多息”问世来（抗菌药物前世今生第一回·百浪多息丨华山感染），尽管科学家们前赴后继研发新型抗菌药物，拯救了无数生命。病菌也绝不会轻易“束手就擒”，在抗生素的围攻下修炼出一支“超级细菌”的精锐部队，虎视眈眈！

2017年2月，WHO首次发布了12种被列为最高优先级的“超级细菌”名单(表3)，并指出每年全球近70万人死于“超级细菌”感染，23万新生儿因此夭折，耐药菌将成为人类健康的最重大威胁。

表3. WHO新型抗生素研发重点病原体清单

人类研发新药的步伐远远赶不上细菌变异，它们变身泛耐药甚至全耐药的“超级细菌”。如何防止“无药可用”的地步，这需要我们医生和患者朋友共同的努力：合理使用抗生素，能不用时则不用，能用低级莫高级，能用窄谱莫广谱。好药且有限，且用且珍惜。

图9. 常见抗生素使用支招

关于“超级细菌”，半月前我科举办的“2020中美临床微生物学与感染病学高端论坛”上，张文宏主任与来自华西医院、中山医院、瑞金医院等多位感染学大咖就“耐药菌与其防控”这一话题展开了精彩讨论，一睹为快吧！

参考文献

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编选自《翁心华疑难感染病和发热病例2019》

病例原作者｜王璇 黄翀 郑建铭 于洁 蔡加君 吴惺 李宁 邵凌云 张继明 张文宏

病例编写｜刘璐 李发红

图文编辑｜刘璐

视频剪辑｜刘璐

形式审核｜谢亦然

内容审核｜黄翀 王璇 胡付品 李宁

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