血浆疗法无效？FDA暂缓审批特朗普“美丽成分”

原创 Jack zhao MedSci梅斯

导语：康复者血浆治疗受质疑，其真实疗效几何？可能需要更多数据。

Arnulfo Franco/AP

目前，新冠病毒尚无获批的特异性抗病毒药物，现阶段采用康复者血浆治疗治疗新冠肺炎被认为“最特异、最有效、最后”的手段。

康复者血浆治疗是治疗新型传染病的一种古老而创新的技术，最早可以追溯到1890年，德国免疫学家冯·贝林启用血浆疗法被动免疫法治疗白喉病。十九世纪初，传染性极高的白喉病曾导致大量儿童死亡。

德国免疫学家冯·贝林，DW

最大的案例研究之一发生在1918年H1N1流感大流行（西班牙大流感）期间，有超过1700名患者接受了康复者血浆治疗，但很难从不符合当前标准的研究中得出结论。康复者血浆往往是医生在急需治疗新出现的流行病时首先使用的手段，过去短短20年间，人类遭遇新兴传染病不断增加，SARS、H5N1、H7N9、MERS、埃博拉等病毒暴发，均有采用康复期血浆治疗的案例报道，但研究结果效果不一。

Hung IF To KK Lee CK et al.Convalescent plasma treatment reduced mortality in patients with severe pandemic influenza A (H1N1) 2009 virus infection.Clin Infect Dis. 2011; 52: 447-456

在2009年甲型H1N1全球流感大流行中，香港大学孔繁毅团队的一项前瞻性队列研究显示，接受康复者血浆治疗的患者死亡率显著低于非治疗组（20.0% vs 54.8%；P = .01），相对风险显著降低OR值为20。

van Griensven J, Edwards T, de Lamballerie X, et al. Evaluation of Convalescent Plasma for Ebola Virus Disease in Guinea. N Engl J Med. 2016;374(1):33-42. doi:10.1056/NEJMoa1511812

而在2015年暴发的埃博拉疫情中，无边界医生组织在《新英格兰医学》发表了2015年2月17日至2015年8月3日在几内亚所做的84名接受血浆治疗埃博拉患者和418名对照组的研究结果。

根据Ct值（Ct值越小，病毒含量越高）和年龄划分的主要临床结局，N Engl J Med. 2016;374(1):33-42. doi:10.1056/NEJMoa1511812

当研究人员观察患者在诊断后3至16天的生存期时，他们发现采用康复者血浆组的死亡风险为31%，对照组为38%。然而，在研究小组对年龄和Ct值进行调整后，发现两组差异较小且不显著，只有3个百分点。虽康复者血浆组死亡人数有轻微下降，但远远低于世界卫生组织专家组设定的20%死亡率降低的临床相关效益。

该研究团队指出，使试验复杂化的一个问题是在输血前不知道供体血浆中中和抗体的水平。早期的非人灵长类研究表明，供体血浆中的埃博拉中和抗体水平是治疗效果的关键。中和抗体检测需要在生物安全4级实验室中进行，而疫区没有这种实验室。而将样本送到国外检测也不可行。未来需要更多的研究来探索康复者血浆中的抗体与患者生存之间的联系。"高滴度康复者血浆或高免疫球蛋白可能更有效"该团队写道。在治疗的安全性研究结果方面似乎令人欣慰，但研究人员指出，在埃博拉疾病进展的背景下，可能很难将不良反应明确。

康复者血制品治疗新冠肺炎患者示意图，Casadevall A, Pirofski LA. The convalescent sera option for containing COVID-19. J Clin Invest. 2020;130(4):1545-1548. doi:10.1172/JCI138003

自去年新冠疫情大流行以来，不少国家已有不少研究证实血浆疗法表现出一定疗效，早在今年2月初，我国临床研究人员采用康复者血浆治疗了13例严重感染新冠肺炎患者。研究人员发现，新冠病毒似乎不再在患者体内传播，这表明抗体已将其击退，但他们的病情继续恶化，尚无法证实使这种疗法有效性问题。

中国学者段凯等于今年4月在《美国科学院院报》（PNAS）上首次发表全面阐述了采用康复者血浆疗法治疗新冠患者的有效性及安全性的初步研究结果。

Duan K, Liu B, Li C, et al. Effectiveness of convalescent plasma therapy in severe COVID-19 patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(17):9490-9496. doi:10.1073/pnas.2004168117

在这项研究中，研究人员前瞻性地纳入了10名重症新冠肺炎患者，纳入患者输注200 mL来自最近康复者血浆，发现5例中和抗体水平迅速上升至1:640，4例患者抗体水平仍然能够维持在较高水平（1:640）。患者临床症状明显改善，3天内氧合血红蛋白饱和度升高，多项参数较输血前有改善趋势，包括淋巴细胞计数增加（0.65×109/L vs 0.76×109/L），C反应蛋白降低（55.98 mg/L vs 18.13 mg/L）。放射学检查显示7 天内肺部病变有不同程度的吸收，7例既往有病毒血症的患者输血后病毒载量已检测不到，也未见严重不良反应。该研究显示康复者血浆治疗耐受性良好，能够有效改善重症新冠肺炎病例的临床结局。而对于康复者血浆治疗的最佳剂量和时间点，以及临床获益，需要在后续开展更大规模对照试验中进一步研究。

另一项来自伊拉克纳哈林大学医学院（Al-Nahrain University）的三家医院49例RCU（呼吸加护病房）新冠肺炎危重患者预发表的研究认为，如果挑选出具有高水平SARS-Cov2抗体的捐赠者，并在他们的病危初期，在RCU不超过3天前使用，康复者血浆治疗是一种有效的治疗方式。Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19，JAMA. 2020;324(5):460-470. doi:10.1001/jama.2020.10044

而在6月，JAMA上发表了一项来自中国医学科学院北京协和医学院输血研究所刘忠团队研究成果发现在恢复期血浆治疗在重症、危重症全人群分析中，其主要观察指标临床改善时间（TTCI）差异不明显。在重症组中，临床改善率试验组91.3%（21/23）优于对照组68.2%（15/22），在危重组中，临床改善率试验组20.7%（6/29）&对照组24.1%（7/29）。在危重症新冠患者中，在标准治疗中加入康复者血浆治疗并不能显著改善28天内的临床改善时间，该试验提前终止，无法检测到临床上的重要差异。

事实上，我国早在2月5日国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》中也首次加入血浆疗法，针对重症病人使用。专家组认为，新冠病毒感染后治愈者的恢复期血浆中含有新冠病毒抗体，可帮助重症患者达到临床救治效果。

美国也在此次疫情爆发后的三周就组织了全国性的试验项目。领导该项目的美国梅奥诊所医学中心（ Mayo Clinic）的乔伊纳（Joyner）教授此前表示，第一周试验后没有出现重大的安全担忧。同时似乎也没有引起太多意想不到的副作用。该方法可以有改善病人血氧水平等益处。这些消息显然令人振奋，但还需要严格的评估。

梅奥诊所发布的2万名新冠住院患者安全性数据报告，https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2020.06.028

2020年4月3日至6月2日，美国FDA扩大梅奥诊所血浆计划准入，大约有2万名住院患者接受了康复者血浆治疗，梅奥诊所为此发布一份关于康复者血浆疗法的安全性报告，但没有对照组进行比较，所以研究无法评估治疗是否有任何好处。

8月19日，据《纽约时报》报道，上周，就在美国FDA准备为康复者血浆作为新冠肺炎治疗发出紧急授权时，受到包括弗朗西斯·柯林斯（Francis Collins）和安东尼·福西（Anthony Fauci）博士在内的一众联邦高级卫生官员干预，他们认为新出炉的血浆疗法疗效性数据太弱。这些最新数据是来自美国梅奥诊所开展的美国最大新冠血浆研究（https://www.uscovidplasma.org/，超过66000患者参与），这项研究数据预发表在medRxiv平台上（NCT04338360）。

Effect of Convalescent Plasma on Mortality among Hospitalized Patients with COVID-19: Initial Three-Month Experience，doi: https://doi.org/10.1101/2020.08.12.20169359

梅奥这项多中心研究，包括美国和地区的2807家急症护理机构2020年4月4日至7月4日期间，涵盖35322名成人新冠住院患者，该队列包括高比例的危重病患者，52.3%的患者在重症监护室（ICU），27.5%的患者在输血浆时接受机械通气。新冠患者诊断后3天内输康复者血浆的患者7天死亡率为8.7%[95% CI 8.3%-9.2%]，但诊断后4天或以上输血的患者7天死亡率为11.9%[11.4%-12.2%]（P<0.001）。在30天死亡率中也观察到类似的结果（21.6% vs. 26.7%，p<0.0001）。

死亡率的梯度与输血浆中IgG抗体水平有关，doi: https://doi.org/10.1101/2020.08.12.20169359

重要的是，死亡率的梯度与输血浆中IgG抗体水平有关。对于接受高IgG血浆(>18.45 S/Co)的患者，7天死亡率为8.9%(6.8%，11.7%);接受中等IgG血浆(4.62～18.45 S/Co)的患者死亡率为11.6%(10.3%，13.1%);接受低IgG血浆(<4.62 S/Co)的患者死亡率为13.7%(11.1%，16.8%)(p=0.048)。在三十天的死亡率中也观察到了这种与IgG未调整的剂量反应关系（p=0.021）。与低抗体水平血浆单位相比，输注高抗体水平血浆单位的患者7天死亡率的集合相对风险为0.65[0.47-0.92]，30天死亡率为0.77[0.63-0.94]。因此死亡率的降低和输注血浆时间的提前以及较高的抗体水平有关。

Convalescent Plasma for COVID-19. A randomized clinical trial，doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.01.20139857

上个月，荷兰的一项类似血浆试验被终止，因为研究人员意识到，与给予安慰剂的患者相比，给予血浆的患者在死亡率、住院时间或疾病严重程度上没有任何差异。研究人员指出，大多数患者在进入研究时已经产生了自己的抗体。

美国高级卫生官员认为，梅奥研究迄今为止，该研究的数据还不足以证明需要紧急批准。梅奥诊所该项目负责人乔伊纳教授此前也承认，目前人们对血浆还缺乏认识。随着时间的推移，将对血浆有更多了解，包括它的组成成份、抗体水平等。血浆治疗的另外一个风险是，通过输血可能会感染诸如艾滋病和肝炎等。

虽然一些美国医院已经在特殊情况下提供此类治疗，但到目前为止，很少有证据表明血浆疗法实际上有助于患者。因为大多血浆治疗只在小规模的试验中进行过测试，尚无法提供确定的结论。专家表示，如果FDA发出授权，新冠患者可能会选择直接获得治疗，而不是报名参加临床试验，冒着被分配到不接受血浆的对照组的风险。还有就是康复者血浆供应有限，很难做到诊断后三天内是否有足够血浆治疗患者。

华盛顿大学医学院的医学及分子微生物学系副教授亨德森（Jeffrey Henderson）表示，该疗法已有上百年历史，有一定优势，同行需要收集更多病例报告及临床结果，才可确定疗法是否可行，但根据抵抗其他病毒的案例研究，血浆疗法的成功机会相当高。

正如美国国家过敏和传染病研究所的临床主任H.Clifford Lane所说，即使在大流行背景下，通过随机对照试验获得稳健数据的重要性不会改变，目前需要审查更多数据，紧急授权将暂时搁置，但紧急授权批准仍可能在不久的将来发出。

来源：梅斯医学综合报道

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原标题：《血浆疗法无效？FDA暂缓审批特朗普“美丽成分”》

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