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群体免疫来了？无症状或轻症恢复期患者强大的T细胞免疫

2020-08-21 12:14

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创 Cell CellPress细胞科学来自专辑Cell Press新冠资源中心

生命科学

Life science

2020年1月31日，Cell Press新型冠状病毒资源中心正式开放。您可以在该资源中心页面上查找到COVID-19相关论文的投稿政策，以及Cell Press旗下期刊已发表的有关疫情和病毒的论文。网站正在不断更新中，所有内容都可以免费阅读，。

发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊 Cell 上，名为"Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19"的研究论文最近在Cell Press新冠资源中心上线。瑞典卡罗林斯卡医学院的研究人员在抗体血清反应呈阴性的家庭成员以及无症状和轻症COVID-19的恢复期患者中均可检测到SARS-CoV-2特异性T细胞。集合数据集说明了SARS-CoV-2引发了强烈、广泛且功能强大的记忆T细胞应答反应，表明病毒的自然暴露或感染可预防严重COVID-19的复发。

Cell Press细胞出版社微信公众号对该论文进行了深度解读，旨在与广大科研人员分享该研究成果以及一些未来的展望，点击“阅读原文”或识别下图二维码阅读英文原文。

*以下中文内容仅供参考，请以英文原文为准。

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摘要

经证明，新冠病毒（SARS-CoV-2）特异性记忆T细胞对于提供针对COVID-19的长期免疫保护来说可能至关重要。我们在此系统地绘制了SARS-CoV-2特异性T细胞应答的功能和表型图谱，涵盖无病毒暴露的个体、存在病毒暴露的家庭成员，以及处于COVID-19急性期或恢复期的患者。我们发现，在COVID-19急性期，SARS-CoV-2特异性T细胞表现为高度活化的细胞毒性表型，且与重症疾病的各种临床标志物紧密相关，而处于恢复期的SARS-CoV-2特异性T细胞具有多种功能，表现为茎样记忆表型（stem-like memory phenotype）。值得注意的是，在抗体血清反应呈阴性的家庭成员以及无症状和轻症COVID-19的恢复期患者中均可检测到SARS-CoV-2特异性T细胞。我们的集合数据集说明了SARS-CoV-2引发了强烈、广泛且功能强大的记忆T细胞应答反应，表明病毒的自然暴露或感染可预防严重COVID-19的复发。

简介

COVID-19对于大多数感染者的影响似乎较为轻微，患者在患病期间无症状或呈轻症表现（He et al., 2020b; Wei et al., 2020; Yang et al., 2020）。鉴于COVID-19大流行仍将持续较长时间，有必要确定COVID-19轻症患者是否具有针对SARS-CoV-2的强大免疫力。

当前，全球都正致力于绘制针对SARS-CoV-2的免疫保护决定因素图谱。最近的研究数据表明，再次受到SARS-CoV-2感染攻击的猕猴可产生近乎完全的保护（Chandrashekar et al., 2020），而且类似地，根据以前的文献报道，很少有证据表明COVID-19既往感染者再次感染了这种病毒（Kirkcaldy et al., 2020）。因此，需要进一步的工作来确定这些观察结果的基础，并评估由SARS-CoV-2初次感染引起的保护性免疫应答所能维持的时效。针对SARS-CoV-2的免疫保护的大多数相关研究都集中于中和抗体的诱导上（Hotez et al., 2020; Robbiani et al., 2020; Seydoux et al., 2020; Wang et al., 2020）。然而，并非在所有患者中都能检测到抗体反应，尤其是那些病情较为轻微的COVID-19患者（Long et al., 2020; Mallapaty, 2020; Woloshin et al., 2020）。既往研究还表明，感染SARS-CoV-1后，记忆B细胞主导的应答反应往往较为短暂（Channappanavar et al., 2014; Tang et al., 2011）。相比之下，记忆T细胞反应可以持续多年（Le Bert et al., 2020; Tang et al., 2011; Yang et al., 2006），而且，在小鼠中，记忆T细胞反应可以抵御SARS-CoV-1的致命攻击（Channappanavar et al., 2014）。

虽然人类机体中的SARS-CoV-2特异性T细胞已得到鉴定（Grifoni et al., 2020; Ni et al., 2020），然而，我们尚不清楚T细胞免疫应答的各种特征与人体血清状态及COVID-19的临床过程在多大程度上具有相关关系。为了弥补这一知识鸿沟，我们纳入了206位来自瑞典的个体，组成了一个结果确定（outcome-defined）的队列，并对SARS-CoV-2特异性CD4+和CD8+ T细胞进行了表征。我们将研究地点定于瑞典的原因在于，相比于许多其他欧洲国家，COVID-19在瑞典的传播更为开放（Habib, 2020）。

讨论

在本项研究中，我们采用了一种系统性方法，针对SARS-CoV-2引发的细胞和体液免疫应答进行了定位和描述，包括中至重症COVID-19急性期患者、曾患中至重症COVID-19而目前处于恢复期的个体、存在病毒暴露的家庭成员，以及在大流行之前（2019）或大流行期间（2020）参与献血的健康个体。我们追踪了从流行地区（主要是意大利北部）返回瑞典后进入轻症COVID-19恢复期的个体。即使我们未在这些个体中检测到任何循环抗SARS-CoV-2抗体，他们在受到感染后数月也表现出了强大的记忆T细胞反应，这表明了针对COVID-19的群体免疫水平是之前未预料到的。

我们发现，以CD38表达为特征的T细胞活化是急性COVID-19的一个标志。在缺乏特异性数据的情况下，类似的发现以前也有报道（Huang et al., 2020; Thevarajan et al., 2020; Wilk et al., 2020）。在这些T细胞中，许多还同时表达HLA-DR、Ki-67和PD-1，这表明活化/循环表型与早期强烈的免疫应答反应（包括早期阶段的SARS-CoV-2特异性IgG应答）及血浆中各种炎症标志物的较低水平相关。我们的数据还显示，许多出现于急性期的活化/循环T细胞具有多种丰富功能，且对SARS-CoV-2具有特异性。另外，我们在患者成功接种疫苗后的早期阶段就可观察到等效的功能模式（Blom et al., 2013; Miller et al., 2008; Precopio et al., 2007）。因此，包括PD-1在内的多种抑制性受体的表达可能提示了细胞免疫的早期激活而非耗竭（Zheng et al., 2020a; Zheng et al., 2020b）。

除此之外，我们发现，SARS-CoV-2特异性T细胞在疾病恢复期产生了对同源抗原的记忆性反应，其特征在于T细胞的大量增殖和多功能性。特别值得注意的是，在一些未检测到针对SARS-CoV-2的循环抗体的个体中，我们检测到了类似的记忆T细胞反应，针对的是病毒的内部蛋白（核衣壳）和表面蛋白（膜和/或尖峰）。实际上，大约有比在大流行期间参与献血的健康个体数量多一倍的人在检测不到循环抗体反应的情况下产生了记忆T细胞反应，这表明如果将血清阳性率作为判断指标，那就可能低估了针对新冠病毒的群体免疫水平。

我们的研究本质上是横断面研究，受限于队列中每个结果确定组的临床随访情况和纳入的总人数。因此，在缺乏可检测的循环抗体的情况下，强大的记忆T细胞应答是否可以抵御致命的COVID-19仍是一个悬而未决的问题。另外，在SARS-CoV-2感染后会形成记忆B细胞（Juno et al., 2020）和强大的T细胞记忆应答，这一事实表明，感染后有效的适应性免疫能保护个体不受再次感染的严重威胁。与既往的观察结果一致，本研究中的恢复期患者，包括先前表现为轻症的患者，均未出现COVID-19的再次发作。

值得注意的是，我们在28％无病毒暴露的健康献血者中检测到了针对病毒刺突或膜蛋白的交叉反应性T细胞反应，说明这些个体体内可能预先存在由其他冠状病毒诱导的较高水平的免疫应答反应（Zheng et al., 2020a; Zheng et al., 2020b）。但是，交叉反应的数据基于冷冻保存的样品，这可能会对未暴露于SARS-CoV-2个体中的T细胞反应频率产生负面影响（Owen et al., 2007）。尽管与未暴露于病毒的个体相比，我们在血清阴性的恢复期个体和病毒暴露的个体中检测到了通常更广泛、更强烈的T细胞反应，但仍有一部分SARS-CoV-2特异性记忆T细胞反应可能最初是由季节性冠状病毒所引起的（Mateus et al., 2020）。我们仍不清楚交叉反应性T细胞应答的生物学相关性。但是，鉴于既已存在的T细胞免疫与大流行性流感病毒株H1N1攻击后的有益结果有关，我们很容易推测这种反应至少能够部分抵抗SARS-CoV-2的攻击和不同的疾病严重程度（Sridhar et al., 2013; Wilkinson et al., 2012）。

总的来说，我们的研究数据提供了SARS-CoV-2-特异性T细胞免疫的功能和表型图谱，涵盖从病毒暴露、感染至疾病出现的整个频谱。我们观察到，许多无症状或轻症COVID-19个体在SARS-CoV-2暴露或感染后会产生高度持久且功能丰富的记忆T细胞反应，而且该反应在体液免疫应答无法检测到的情况下并不少见，这进一步表明了病毒的自然暴露或感染可以预防严重COVID-19的反复发作。