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为救妻子，汉语专业的他转行研究病毒，如今携手发表突破性成果

2020-08-21 08:51

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

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2011年，Eric Vallabh Minikel 正在麻省理工学院（MIT）进行城市规划与交通专业的硕士培训，之前本科本科阶段学习汉语专业的他，甚至在中国西南交通大学当了一年英语老师。

然而，一场突发事件打乱了他原本平静又顺利的学习与生活。他挚爱的妻子 Sonia Vallabh 被诊断出携带了 PRNP（D178N）基因突变，这一基因突变将导致朊病毒病，而 Sonia 的母亲在不久前就因此去世。她携带的正是朊病毒病中的一种——致命性家族性失眠，该疾病通常在50岁时发病，并很快导致死亡，更关键的是，朊病毒病无药可医。Sonia 此时27岁，留给她的时间并不多了。

不愿坐以待毙的他们，决定放弃当时的工作，从零开始学习生命科学，去夜校学习，抽空阅读论文，和科学家交流，参加学术会议，去实验室工作，并于2015年成功被哈佛大学医学院录取读博，2019年获得生物医学博士学位。读博期间，Eric 发表了包括 Sci. Transl. Med 、Nature 等在内的多篇高水平研究论文。

在哈佛期间，他们在实验室并肩携手，每天醒来只为实现心中似乎不可实现的梦想——找到治愈朊病毒病的方法。

就在2020年8月10日，Eric 和 Sonia 夫妇二人在 Nucleic Acids Research 杂志发表了题为：Prion protein lowering is a disease-modifying therapy across prion disease stages, strains and endpoints 的研究论文。

该研究在脑内感染朊病毒的小鼠中，使用反义寡核苷酸（ASO）降低朊蛋白（PrP）表达，成功延长了朊病毒病小鼠模型的生存期并延迟了疾病发作。这一研究成果为使用ASO靶向抑制PrP来治疗朊病毒病奠定了基础，也为原本无药可医的朊病毒病患者带来了生的希望。

该研究证实，抑制朊蛋白（PrP）是对抗朊病毒病的有效方法，而且即使<25％的PrP抑制率，仍能有效延长生存和延迟症状出现的时间。

人类朊病毒病是一种无法治愈的、致命的神经退行性疾病，通常表现为快速展行性痴呆。不管病因是散发性的、遗传性的还是获得性的，也不管临床名称是克雅氏病、致命性家族性失眠、或者GSS综合征，所有的朊病毒病均由一个单一的分子机制导致。即都是由PRNP基因编码的朊病毒蛋白(PrP)的构象从其固有折叠形式(细胞朊病毒蛋白或PrPC)到一种自我复制的错误折叠形式(骚痒病朊病毒蛋白或PrPSc)的变化引起的。

朊病毒的发现

1957年，美国科学家盖杜谢克（Daniel Gajdusek，1923－2008年）在巴布新几内亚东部高地发现一个土著部落Fore族，Fore族有很多人得了一种被称为库鲁病的怪病，潜伏期较长，前期患者仅感头痛及关节疼痛，继之出现共济失调、震颤、不自主运动，后者包括舞蹈症、肌阵挛等，在病程晚期出现进行性加重的痴呆，神经异常。患者多在发病3～6个月内死亡。

起初，盖杜谢克以为库鲁病是遗传病，后来他发现Fore族有食用已故亲人的脏器以示怀念的习俗，盖杜谢克经过研究发现，库鲁病是一种经消化道传播的未知致病因子的传染性疾病。

在盖杜谢克的劝说下，Fore族废除了这一习俗，库鲁病从此绝迹，再未发现新的病例。

盖杜谢克，图片来自诺贝尔奖官网

因发现了库鲁病这种新型的致病和传播机制，并消除了这种致命性疾病，盖杜谢克荣获1976年的诺贝尔生理学或医学奖。而库鲁病的致病源正是后来被发现的Prion（朊病毒）。

克雅氏病是一种罕见的主要发生在50-70岁之间的可传播的及其罕见的脑病，受感染的人可以有睡眠紊乱，个性改变，共济失调，失语症，视觉丧失，物理，肌肉萎缩，肌阵挛，进行性痴呆等症状，并且会在发病的一年内死亡。该疾病早在1922年就被发现，但一直不清楚致病原因，也无法医治。

1982年，美国生化学家史坦利·布鲁希纳（Stanley Prusiner，1942年-）在 Science 杂志发表论文，成功分离出导致克雅氏病的致病因子，并将其命名为Prion（朊病毒）。

1991年，史坦利·布鲁希纳再次在 Science 杂志发表论文，揭示了朊病毒的致病机制，从而阐明了动物瘙痒症以及人类克雅氏病等致病原因。

史坦利·布鲁希纳，图片来自诺贝尔奖官网

因发现朊病毒及阐述其致病机理，布鲁希纳荣获了1997年的诺贝尔生理学或医学奖。

朊病毒之谜

中心法则

中心法则，是现代生物学中最重要最基本的规律，现代生物学的理论基石，该法则最早由DNA双螺旋结构的发现者之一弗朗西斯·克里克于1958年提出。

根据中心法则，遗传信息的流动方向为：DNA→DNA（DNA的自我复制），DNA→RNA（转录），RNA→蛋白质（翻译），以及逆转录病毒的RNA→RNA（RNA的自我复制），RNA→DNA（逆转录）。

然而，朊病毒（Prion）是蛋白质，不含有任何DNA和RNA，也就是没有遗传物质，但是却能自我复制和传播疾病。朊病毒看起来是生物，但却又违背了“中心法则”，朊病毒的发现让现代生物学的理论基石摇摇欲坠。

朊病毒的致病机制

1991年，发现朊病毒后的第9年，布鲁希纳成功阐明了朊病毒的致病机制。

朊病毒（Prion）实质是一类具有感染性的特殊蛋白，朊病毒（Sc型PrP型蛋白）接触到了生物体内正常的C型PrP蛋白，导致C型的变成了Sc型，通过蛋白变构来批量复制自己。

所以，朊病毒依然是由基因编码的，通过改变正常PrP蛋白的构象来实现自我复制和传播疾病。

还好，现代生物学的理论基石——中心法则不需要修正了。

严格说来，朊病毒这个翻译名称并不合适，因此现在也用朊粒或朊蛋白来称呼Prion。

中国学者的贡献

自朊病毒发现以来，科学家们陆续在人类、动物、植物、真菌和细菌中发现了朊病毒。其中人的朊病毒病已发现4种：库鲁病、克雅氏病、GSS综合症及致死性家族性失眠症。

2019年1月21日，西北农林科技大学生命科学学院许晓东课题组在 Nature Communications 杂志发表研究论文，首次发现由病毒编码的朊病毒，该发现将朊病毒从细胞生物扩展到了非细胞的病毒世界，证实了朊病毒在自然界的普遍存在。

2020年6月8日，武汉大学生命科学学院细胞稳态湖北省重点实验室梁毅研究组等在 Nature 子刊 Nature Structural & Molecular Biology 杂志在线发表了题为：Cryo-EM structure of an amyloid fibril formed by full-length human prion protein 的研究论文。

首次在原子水平上解析了全长朊病毒蛋白纤维的高分辨率冷冻电镜结构（2.70 Å）。