柳叶刀子刊发布最新乙丙肝疾病负担，中国经验可借鉴

原创 Baleno 医学界消化肝病频道

中国防诊治并举消除乙肝成果颇丰，消除病毒性肝炎有望？

本文提要

现状：世界乙丙肝防治未获充分支持！

经验：中国乙肝防诊治策略可资借鉴！

愿景：距离消除病毒性肝炎只剩十年！

每年的7月28日是已故1976年诺贝尔生理学及医学奖获得者、乙肝病毒和乙肝病毒致病机制发现者巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格（Baruch Samuel Blumberg）的诞辰[1]。为了纪念这位为乙肝疫苗研发作出卓越贡献的病毒学家，世界卫生组织从2011年起将每年的7月28日定为世界肝炎日（World Hepatitis Day），至今已经是第十个年头[2]。

图 0.1 布隆伯格及其发现的乙肝病毒和致癌机制

今年世界肝炎日的主题是“没有肝炎的未来”——2016年，世界卫生组织《全球卫生部门战略》（Global Health Sector Strategy）提出了消除病毒性肝炎的计划，目标是在2030年之前实现病乙肝新发感染病例减少95%，丙肝新发感染病例减少80%，病毒性肝炎相关死亡率降低65%[3]，但2019年的报告却难以给出肝炎防控的现状[4]——我们距离消除肝炎的目标只剩十年，我们来得及吗？

图 0.2 世界卫生组织是真的希望未来没有肝炎

《柳叶刀：胃肠病学和肝脏病学》（Lancet Gastroenterol Hepatol）持续关注肝炎这一重大公共卫生挑战的进展[5-19]，在世界肝炎日也十分应景地发布了一系列文章[20-22]，阐述乙丙肝防治政策的现状，继续为消除肝炎而奔走呼号——没有肝炎的未来真的会到来吗？

图 0.3 《柳叶刀：胃肠病学和肝脏病学》持续关注病毒性肝炎

现状：世界乙丙肝防治未获充分支持！

每年死于病毒性肝炎的人数可达134万，与艾滋病、结核、疟疾等疾病造成的死亡人数相近。其中有95%的病毒性肝炎患者感染的是乙肝或丙肝病毒，解决乙丙肝感染问题是消除病毒性肝炎的重点。值得庆幸的是目前对于这两种病毒已经出现了非常有效的预防和治疗措施，为消除病毒性肝炎的目标带来了希望。

不过，这一目标的实现需要政策的支持。虽然病毒性肝炎造成的死亡人数与艾滋病、结核、疟疾等传染性疾病比肩，但疾病的紧迫性稍逊一筹，因此往往难以得到充分的政策支持。

图 1.1 世界丙肝感染及乙肝表面抗体阳性地图

最近发表在《柳叶刀：胃肠病学和肝脏病学》的报告分析了66个病毒性肝炎负担沉重的国家和地区11项病毒性肝炎相关政策的制定和执行情况，包括：

6项同时与乙丙肝相关的政策（病毒性肝炎国家计划或战略、可靠的国家流行病学数据、疾病经济负担估算、强制性血液检查、降低感染伤害的项目和肝炎筛查计划）；

3项乙肝相关的政策（初生免费接种疫苗、第三剂乙肝疫苗和乙肝药物治疗补贴）；

2项丙肝相关的政策（丙肝药物治疗补贴和国民免费丙肝药物治疗）。

图 1.2 乙肝相关的政策，中国位居前列

图 1.3 丙肝相关的政策，中国位于中游

结果发现，乙肝防治得到最多政策支持的国家/地区是澳大利亚，而索马里则表现最差；丙肝防治得到最多政策支持的国家/地区包括澳大利亚和新西兰，而索马里、苏丹和也门的得分最低。中国在乙肝防治上的表现位居世界前列，但在丙肝防治上的表现为于中游。

不过，需要指出的是这一评分仅能代表国家/地区病毒性肝炎相关政策的多寡。在乙肝负担较重的国家/地区相应的政策往往更多，而不论丙肝负担如何，相关的政策都不够完善。报告指出，更多的政策支持有利于实现消灭肝炎的目标，目前的病毒性肝防治政策仍不够充分，尤其是丙肝。

图 1.4 模型以2030年消除丙肝为目标

由于目前病毒性肝炎的防治中丙肝仍未得到充分的重视，在此次的系列文章中还使用模型对消除丙肝的经济效益进行了估算。现在已经出现了能够有效治愈丙肝的手段，但价格不菲。如果能够通过治愈丙肝预防患者的过早死亡、恢复患者的劳动力，带来的好处可能更大。

研究以2030年消除丙肝为目标建立模型，开展测算。如果这一目标得到实现，估计将会减少2100万人因丙肝而死亡，预防1000万人丙肝新发感染。

为了实现这一目标可能需要在丙肝的检测、治疗和护理上花费415亿美元，相对于无所作为要多花234亿美元，但这些钱花得值！通过消除丙肝可以增加461亿美元的收益，到2027年就可以收回成本，最终在2030年实现227亿美元的净收益，长期来看来利大于弊。

图 1.5 消除丙肝负担长期来看来利大于弊

今年的系列文章真的是步步紧逼，不但告诉你丙肝需要支持，还告诉你消除丙肝有好处。要是你再舍不得花钱，下一篇文章甚至连资金来源都给你找好了！下一篇文章倡导将丙肝的检测和治疗纳入最低的医疗报站之中，指出这一措施在当下就能够迅速减少丙肝相关的感染和死亡人数，还能降低未来严重肝病和其他相关重大疾病的治疗费用。由于已经出现了能有效治愈丙肝的手段，因此防治丙肝几乎是一件一劳永逸的好事。

图 1.6 消除病毒性肝炎的全球投资框架

图 1.7 目前的丙肝防治为能形成良性循环

图 1.8 在各个层次上推进消除丙肝的努力

为了进一步说明消除病毒性肝炎的好处，文章还拿乙肝防治举例子。全球范围内，扩大乙肝疫苗的接种范围，推广出生疫苗接种，围产期使用抗病毒药防止母婴传播就有可能在2030年消除乙肝。

说到这里，文章也忍不住夸了夸中国的乙肝防治政策。中国通过将乙肝疫苗纳入计划免疫之中，迅速提高了疫苗的覆盖率；同时通过国产药物和疫苗，价格谈判等机制，保障了低价药物和疫苗的生产；甚至还刺激国内药物和疫苗技术发展，顺便开拓了一波新兴市场！

经验：中国乙肝防诊治策略可资借鉴！

我们究竟要如何实现消除肝炎的目标？中国的作业已经做了一半了，快来抄！

《柳叶刀：胃肠病学和肝脏病学》2016年成立的“加快消除病毒性肝炎”委员会指出，乙肝和丙肝相关的疾病负担在亚洲地区最为沉重，病毒性肝炎是肝病死亡、肝硬化死亡、肝癌死亡和急性肝炎死亡负担的主要原因。虽然其他亚洲-太平洋地区的国家/地区的担子也不轻，但中国面临的乙肝大流行形式最为严峻，慢性乙肝感染患者可能有8600万人。

图 2.1 肝病相关死亡占比在亚洲-太平洋地区颇高

预防是消除病毒性肝炎最关键的一步。中国通过让新生儿及世界中乙肝疫苗预防了乙肝的母婴传播，达到并超过了世界卫生组织在西太平洋地区设定的乙肝疫苗接种目标以及5岁以下儿童乙肝表面抗原阳性率目标。

大多数乙肝感染都发生在生命早期，不少新生儿刚刚出生之际，就有可能通过接触母亲的血液和分泌物感染乙肝；在婴幼儿期也有可能在家庭的日常接触中发生水平传播。

而阻断这一传播途径的关键就是早期疫苗接种，世界卫生组织建议在所有乙肝流行的国家中为儿童接种疫苗，包括出生后24小时内的初次接种以及随后的2～3次接种。目前的研究已经表明三剂七价的乙肝疫苗可以为90%以上的人群提供终身保护。

这一措施将乙肝的新发感染降低了83%，避免了3.1亿乙肝慢性感染者的出现，长远来看还可以降低90%的慢性肝病和肝细胞癌死亡风险。

母婴传播不是丙肝的主要传播途径，但由于通过其他传播途径感染丙肝的人数减少，母婴传播的占比可能会有所增加。

目前已经出现了能够治愈丙肝的药物，但其在孕妇中的安全性仍不确定。为了从出生就避免感染丙肝，在母亲怀孕之前就诊断并治疗丙肝可能更为实际。

图 2.2 亚洲-太平洋地区肝病死亡的主要来源是病毒性肝炎

图 2.3 亚洲-太平洋地区肝硬化死亡的主要来源也是病毒性肝炎

图 2.4 亚洲-太平洋地区肝癌死亡的主要来源还是病毒性肝炎

图 2.5 亚洲-太平洋地区急性肝炎死亡的主要来源当然是病毒性肝炎

诊断是病毒性肝炎患者获得治疗的前提，2017年世界上的2.57亿慢性乙肝感染者中大约之后9%被诊断为肝炎，在7100万慢性丙肝感染者中也只有20%了解自己的病情。对于长期无症状的慢性病毒性肝炎感染者，如果无法得到准确的诊断，那么治疗也就无从谈起，消除病毒性肝炎更是空中楼阁。

中国人去医院可能三不五时就要查能乙丙肝，但中国目前并没有开展大规模的乙丙肝筛查。由于乙肝通常在生命早期感染，已经获得免疫力的人群可能早就把病毒清除出去，而长期的慢性感染者往往到了成年期体内仍会残留病毒。

因此，与非传染性疾病相比，在乙肝流行的地区对其进行大规模筛查可能较为合适。

丙肝的检测比起乙肝可能更为重要。

自从丙肝不再是一个不治之症，临床的重点就从治疗转向了诊断。目前的研究发现，大规模的丙肝筛查似乎在成本上具有收益，但实际的执行可能仍有一定的困难。

为了实现消除病毒性肝炎的目标，可能需要分阶段进行筛查，首先关注孕妇和肝病患者以确保药物和诊断试剂充足，随后再逐渐降筛查范围扩大到高危人群和一般人群之中。

图 2.6 中国人多一不小心就得了个乙肝第一名

图 2.7 未来全球乙肝病毒慢性携带者的变化趋势

图 2.8 感染的人很多，但得到诊断治疗的并不多

在治疗上，乙肝和丙肝也颇有差异。丙肝在出现了治愈性药物后已经成为了一种类似结核的疾病，在没有晚期肝病的患者中，治疗需要的时间相对较短。而乙肝缺乏治愈性的手段，治疗重点相应会放在长期疾病监测和病毒抑制之上，类似于艾滋病的治疗过程。

药物的价格是限制人们获得病毒性肝炎治疗的主要问题，不过随着政府协商和药物仿制等工作的推进，许多重要药物的价格已经出现了大幅下降。同时，药物上市的进程也有可能阻碍患者获得有效的治疗，不过这一过程目前也在世界卫生组织的协调之下逐渐加速。

图 2.9 全球0-18岁人群乙肝地图

图 2.10 全球0-18岁人群丙肝地图

不少成功的例子已经为实现消除病毒性肝炎的目标带来了曙光，0-18岁人群病毒性肝炎感染率的下降无疑预示着未来肝病负担的减轻。除了中国之外，日本、韩国等国家/地区也用时间证明了推广乙肝疫苗的接种能够有效降低乙肝病毒的感染可能。中国香港和日本还推行了医务人员优先的乙肝疫苗接种计划，为职业暴露高危人群增加一份保障。

此外，日本还为乙肝病毒感染孕妇的孩子提供乙肝免疫球蛋白治疗。自这一计划启动以来，日本的病毒性肝炎死亡率在高负担地区降幅最为显著。

中国不但从1992年开始推广乙肝疫苗的接种，还在2005年开始免费为新生儿提供疫苗接种。在1-59岁的人群中，乙肝表面抗体阳性率从1992年的9.8%降低到了2006年的7.2%；在1-5岁的儿童中，更是从1992年的9.7%直线下降至2014年的0.32%。

中国农村地区20-49岁人群的乙肝表面抗体阳性率大约为6%，不少未来的妈妈可能就是乙肝病毒的慢性携带者。为了推进乙肝疫苗的接种，偏远地区的女性来医疗机构分娩将能获得补贴；2010年以来，还开始为孕妇提供免费的乙肝、艾滋、梅毒产前检测；和日本一样，同样为乙肝表面抗体阳性母亲的孩子提供乙肝免疫球蛋白治疗，启动了孕中晚期抗病毒治疗计划。

2010年以来，乙肝患者的治疗费用也在政府协商和药物仿制的推进之中稳步下降，可以使用恩替卡韦（entacavir）或替诺福韦（tenofovir disproxil fumarate）的患者比例从2003年的的不到20％逐渐增加到了2016年的70％以上。

此外，1980年开始的献血者乙肝表面抗体筛查以及1993年开始的丙肝病毒特异性抗体筛查有效防止了血液传播，2015年开始对乙丙肝病毒DNA的检测，让输血相关的病毒性肝炎感染变得十分罕见。人群中的抗丙肝病毒抗体从1992年的3.2%急剧下降到了2006年的0.43%。

愿景：距离消除病毒性肝炎只剩十年！

自2011年世界肝炎日被世界卫生组织定为7月28日以来，已经过去了十年；自2016年提出消除肝炎目标以来，已经过去了五年；2020年的我们，距离2030年的目标还有十年——为了没有肝炎的未来真的会来吗？世界卫生组织今年提出了预防、检测和治疗、包括、扩大、维持五个重点——这五件事会让“没有肝炎的未来”会成为现实吗？

图 3.1 今年提出的消除肝炎的五个重点

图 3.2 历年世界肝炎日的主题

回顾历年来世界肝炎日的主题，从认识了解肝炎，到预防肝炎、鼓励人们行动起来，再到呼吁及时检测肝炎、为消除肝炎而投资——人们首先“看见”了肝炎，随后希望再也“不要看见”肝炎。从2016年首次提出消除肝炎的目标，到2017年直接把消除肝炎作为宣传主题；2019年的进展报告虽然指出目前消除病毒性感染仍需努力，但2020年我们还是将满怀希望地将主题定为“没有肝炎的未来”——相信“没有肝炎的未来”将不会仅仅是个口号！

参考文献：

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本文首发：医学界消化肝病频道

本文作者：Baleno

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