阿尔茨海默病斑块周围发生了什么？丨研究进展

阿尔茨海默病患者的大脑中充满了斑块，它们主要是由β-淀粉样蛋白组成的聚集物。尽管经过了几十年的研究，这些斑块对疾病进程的真正作用仍不清楚。

比利时VIB-KU Leuven大脑和疾病研究中心的Bart De Strooper和Mark Fiers领导的一个研究小组，他们利用先进技术详细研究了斑块直接邻近的脑细胞中发生了什么。他们的研究结果发表在著名的《细胞》（Cell）杂志上，展示了大脑中不同类型的细胞如何协同工作，对淀粉样斑块产生复杂的反应，这种反应一开始可能起到保护作用，但后来会对大脑造成损害。

自从Alois Alzheimer首次在一名痴呆女性的大脑中描述淀粉样斑块以来，淀粉样斑块在阿尔茨海默病中的作用一直困扰着科学家。现在，一个多世纪过去了，我们已经了解了很多导致神经退化和随后的记忆丧失的分子过程，但是斑块和大脑疾病过程之间的关系仍然不明确。

“淀粉样斑块可能是疾病的诱因或驱动因素，而大脑中淀粉样蛋白的积累可能会引发复杂的多细胞神经退行性过程，” Bart De Strooper (VIB-KU Leuven)教授说。他的团队开始绘制淀粉样斑块附近细胞中发生的分子变化。

“我们使用最新的技术来分析由淀粉样斑块在数百个小组织域中引起的全基因组转录组改变，”这项研究的共同负责人Mark Fiers解释说，“通过这种方式，我们可以在小鼠和人类大脑中生成大量的数据集，这些数据集是针对增加淀粉样蛋白病理而发生的转录变化。”

两个共表达网络

“我们着眼于淀粉样斑块附近的转录改变，其周长为50μm，” De Strooper团队的博士后Wei-Ting Chen解释说。在一个充分研究的显示淀粉样蛋白病理的遗传小鼠模型中，科学家们确定了两个新的基因共同表达网络，它们似乎对淀粉样蛋白的沉积高度敏感。

“随着淀粉样蛋白沉积的增加，一个包含不少于57个斑块诱导基因的多细胞共同表达基因反应被建立起来。”Chen说。这些基因主要在星形胶质细胞和小胶质细胞这两种支持性脑细胞中表达，在没有淀粉样斑块的情况下不共表达。

“我们还在第二个网络中发现了有趣的变化，主要由另一种类型的细胞表达，即少突胶质细胞，”该团队的博士生Ashley Lu补充道。该基因网络在轻度淀粉样蛋白应激下被激活，但在高淀粉样蛋白积累的微环境中被耗尽。

“两个网络中的许多基因在人脑样本中显示出类似的改变，这加强了我们的观察，”Fiers补充道。

靶向斑块

“我们的数据表明，淀粉样斑块并不是疾病的无辜旁观者，就像有时暗示的那样，但实际上诱导了周围所有类型细胞的强烈和协调的反应，”De Strooper说。

“需要进一步的研究来了解去除淀粉样斑块是否以及何时——例如通过目前正在研究的抗体疗法来治疗淀粉样斑块——足以逆转这些正在进行的细胞过程。”

抗体与淀粉样斑块结合是否也能调节这些胶质反应仍有待确定。“在任何情况下，这将使临床试验结果的解释复杂化，因为这些细胞效应可能在不同的抗体之间是不同的，”De Strooper补充说。

参考文献

Source：VIB-KU Leuven

What happens around an Alzheimer plaque?

Reference：

Wei-Ting Chen et al. Spatial Transcriptomics and In Situ Sequencing to Study Alzheimer’s Disease, Cell (2020). DOI: 10.1016/j.cell.2020.06.038

阅读原文