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《自然》双重磅：实锤了，氯喹和羟氯喹不抗新冠

2020-07-24 12:21

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创奇点糕奇点网来自专辑新冠病毒研究进展

北京新发地相关的疫情才刚刚告一段落，新疆和大连就又出现了疫情。虽然奇点糕对国内抗疫的能力非常有信心，相信这两波疫情也能迅速得到控制，但也许正如专家说的那样，在特效药或疫苗真正成功之前，疫情也许还会再发。

但特效药和疫苗的研发，并不是能一举实现的事情，探索过程中走弯路，甚至是遭遇失败都很正常。找到原因、继续探索、解决问题，这些才是真正重要的事。

今天的《自然》上，分别刊登了德国和法国科学家的两项最新研究成果：曾经被认为有望治疗新冠肺炎，甚至被一些政要捧上神坛的抗疟药氯喹和羟氯喹，并不能在预防或治疗新冠肺炎当中发挥作用！

德国科学家在研究中发现，人体的肺上皮细胞中存在一种名为TMPRSS2的蛋白酶，这种酶对新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）进行处理，是新冠病毒入侵细胞的关键，而此前实验中选择的肾细胞系，并没有TMPRSS2这种蛋白酶。

而氯喹/羟氯喹体现“抗病毒作用”，是因为肾细胞中存在另一种可以处理新冠病毒S蛋白的CatL酶，它的功能会受到细胞pH值的影响。氯喹/羟氯喹正是通过调节pH值限制了CatL酶的功能，从而间接抑制新冠病毒的入侵[1]。

而法国科学家进行的灵长类动物实验则显示，不管使用剂量、使用时机如何，羟氯喹都不能起到降低病毒载量、改善临床症状，预防或治疗新冠肺炎的效果，这同样推翻了此前细胞层面研究的结论[2]。

寻找治疗新冠肺炎的特效药，确实不容易啊，但奇点糕似乎隐约听到了大洋彼岸传来的啪啪打脸声……咳咳，还是来看看这两项研究，为什么宣判了氯喹/羟氯喹无效吧。

近期对全球新冠疫情关注比较多的读者应该清楚，随着一系列的临床试验宣告无效，甚至在治疗过程中出现了安全性问题，世卫组织以及美国FDA等权威机构，都纷纷叫停了氯喹/羟氯喹在治疗新冠肺炎方面的应用。

但是在疫情之初，确实有不少基础研究提示这两种抗疟药可能存在治疗作用。比如中科院武汉病毒所在2月4日发表的论文，就同时提及了瑞德西韦和氯喹，在细胞实验中发挥了抗病毒效果。这篇论文的在线访问量，都已经突破100万了[3]。

临床试验和细胞实验结果截然相反，问题到底出在了哪里？细胞实验中使用的细胞类型，可能是原因之一。像中科院武汉病毒所的研究中，使用的是非洲绿猴肾细胞系（Vero E6 Cells），这类细胞和人体肺上皮细胞肯定是有一些差异的。

新冠肺炎容易感染特定的细胞类型，这也是共识了

（图片来源：Pixabay）

本次研究中，德国灵长类动物研究中心的团队发现，Vero细胞中并不存在对新冠病毒感染至关重要的TMPRSS2蛋白酶。此前这支团队就发现，TMPRSS2蛋白酶对新冠病毒S蛋白的活化，是新冠病毒结合ACE2，侵入人体细胞的前提[4]。

如果让Vero细胞表达了TMPRSS2蛋白酶，那么氯喹对抑制新冠病毒入侵细胞的作用就几乎消失了。德国科学家们又在高表达TMPRSS2的人体Calu-3肺细胞系中做了验证，发现氯喹确实不能阻止新冠病毒感染这些肺部细胞。

氯喹浓度上去了，照样不能预防感染

那氯喹对Vero细胞的保护作用是怎么来的？进一步的实验显示，Vero细胞中的组织蛋白酶L（CatL），作用与TMPRSS2类似，可以处理新冠病毒S蛋白。氯喹/羟氯喹影响细胞的pH值，抑制了CatL的功能，就间接阻止了新冠病毒入侵[5]。

德国研究团队在论文中表示，本次实验得出的结论还需要在肺原代细胞中再次证实，但基于目前结果，氯喹/羟氯喹确实无法在肺部发挥抗病毒作用。研究团队同时也指出，在细胞实验中选择更接近呼吸系统上皮细胞的细胞系是非常重要的。

《自然》发表的另一篇论文中，由巴黎-萨克雷大学团队领衔的法国科学家们，则是从灵长类动物实验角度作了研究。羟氯喹的灵长类研究数据非常有限，而预防和治疗新冠肺炎的临床试验接连失利，也让细胞实验的研究结果摇摇欲坠[6-7]。

法国科学家们研究的第一部分也用到了Vero细胞，实验显示，羟氯喹在Vero细胞中起到的抗病毒作用，同样不能转化到更贴近人体真实情况的重建人呼吸道上皮细胞中。

而为了全面评价羟氯喹的作用，研究的第二部分设计了足足五种不同的使用方案，包括在实验动物食蟹猴感染新冠病毒后1天，高剂量/低剂量用药、感染后5天低剂量用药、感染后1天同时使用羟氯喹+阿奇霉素，以及在感染前预防性用药。

但不管用药方案和使用时机如何，羟氯喹都没能降低食蟹猴体内的病毒载量，也没有起到改善临床症状，或者是预防病毒感染的作用。所以研究结论总结起来就一句话：治疗或预防新冠肺炎，羟氯喹不顶用啊。

不过在实验当中，食蟹猴的临床症状并不明显，大概是毒株毒力较弱吧

不过就在昨天，耶鲁大学的一位教授竟然振振有词地表示，如果美国“及早广泛使用羟氯喹，可以挽救7.5-10万人的生命”，而科学界一系列证明羟氯喹无效的研究，都是“基于政治目的的宣传战”。

奇点糕琢磨着，对无数的研究铁证都视而不见，这位教授应该和某两位大国总统有不少的共同语言……抗击新冠肺炎就应该让科学说了算，至于装睡的人，叫不醒也没办法呗。

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参考资料：

1.Hoffmann M, Mösbauer K, Hofmann-Winkler H, et al. Chloroquine does not inhibit infection of human lung cells with SARS-CoV-2 [J]. Nature, 2020.

2.Maisonnasse P, Guedj J, Contreras V, et al. Hydroxychloroquine use against SARS-CoV-2 infection in non-human primates [J]. Nature, 2020.

3.Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro[J]. Cell Research, 2020, 30(3): 269-271.

4.Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor [J]. Cell, 2020, 181(2): 271-80.e8.

5.Rolain J M, Colson P, Raoult D. Recycling of chloroquine and its hydroxyl analogue to face bacterial, fungal and viral infections in the 21st century[J]. International Journal of Antimicrobial Agents, 2007, 30(4): 297-308.

6.Boulware D R, Pullen M F, Bangdiwala A S, et al. A randomized trial of hydroxychloroquine as postexposure prophylaxis for Covid-19[J]. The New England Journal of Medicine, 2020.

7.Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational study of hydroxychloroquine in hospitalized patients with Covid-19[J]. The New England Journal of Medicine, 2020.

头图来源：Pixabay