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【学术前沿】肝脏部分切除后细胞周期再进入同步化的新机制

2020-07-14 16:48

来源：澎湃新闻·澎湃号·政务

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肝切除术是目前治疗各种肝脏良恶性疾病的有效方法之一，肝切除后，肝脏内剩余的实质细胞及各种细胞因子、生长因子会迅速做出反应，启动肝脏再生能力，在短时间内即可恢复肝脏正常体积和肝功能。但是如果肝脏再生出现障碍，极易引起肝衰竭，最终导致患者死亡。如何快速地启动肝脏再生机制，仍然是目前的研究热点之一。

过去研究表明，肝脏部分切除之后，剩余肝脏细胞增殖过程受细胞周期影响，从G0期向G1期过渡。所有细胞进入同步化的细胞周期，DNA复制几乎发生在同一个时间点。但为什么在切除后的肝脏组织中，细胞周期会重新进入同步化的调控机制并不清楚。

2020年6月，来自浙江大学的彭金荣团队在Cell Regeneration上发表了题为“Capn3 depletion causes Chk1 and Wee1 accumulation and disrupts synchronization of cell cycle reentry during liver regeneration after partial hepatectomy”的论文，报道了一个新的蛋白对细胞周期重新进入同步化的调控作用。

该研究主要关注半胱氨酸钙蛋白酶3（Capn3，在斑马鱼中该基因被命名为Capn3b），并制备了敲除Capn3b的斑马鱼模型。虽然敲除Capn3b的斑马鱼可以稳定生存和繁殖，但在一些应激状态比如不同密度、不同温度的饲养条件下，敲除Capn3b的胚胎发育是受影响的，表现为身体呈弧形、生长迟缓、肝体比（用于评估肝脏再生的指标）比例失调（Figure 2）。

当将Capn3b敲除斑马鱼肝脏腹侧叶摘除后，一开始其肝脏再生速度远远低于野生型，无论是切除区域和深层区域的细胞增殖能力均远远弱于野生型；而当野生型肝脏再生基本完成时，同时期的Capn3b敲除肝脏切除区域的细胞才开始启动再生机制，而深层区域的细胞DNA复制水平仍然很低。这说明在Capn3b敲除的肝脏细胞中，细胞周期再进入不仅延迟，而且并未同步化（Figure 3C-F，Figure 4）。

接下来，作者提取了野生型未处理、野生型肝脏腹侧叶摘除、Capn3b敲除型未处理、Capn3b敲除型肝脏腹侧叶摘除这四组肝脏细胞的核蛋白，并进行了质谱分析，找到了许多与核仁RNA功能相关的差异蛋白。除此之外，作者鉴定出G2-M检查点蛋白激素Wee1和上游调节因子Chk1均存在与Capn3b存在相互作用的区域，且这些相互作用区域从斑马鱼到人是高度保守的。初步推断Wee1和Chk1与Capn3b在核仁中能够形成复合体。随后进一步发现，当肝叶被摘除后，Wee1和Chk1在Capn3b敲除型肝脏组织中大量堆积。这可能是Capn3b敲除引起肝再生延迟的原因之一（Figure 8E-F，Figure 9）。