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从细胞因子风暴的角度理解COVID-19 | CellPress论文速递

2020-07-07 20:38

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

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生命科学

Life science

2020年1月31日，Cell Press新型冠状病毒中英双语资源中心正式开放。您可以在该资源中心页面上查找到COVID-19相关论文的投稿政策，以及Cell Press旗下期刊已发表的有关疫情和病毒的论文。网站正在不断更新中，所有内容都可以免费阅读，。

最新在中心上线的发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊Immunity上的论文，名为"Cytokine Storms: Understanding COVID-19"的研究论文，从细胞因子风暴的角度理解COVID-19，鉴于目前的COVID-19大流行，不同细胞因子对病毒败血症的潜在作用是一个值得关注的话题，相关发现或能为干预提供启发。

Cell Press细胞出版社微信公众号对该论文进行了深度解读，旨在与广大科研人员分享该研究成果以及一些未来的展望，点击“阅读原文”或识别下图二维码阅读英文原文。

*以下中文内容仅供参考，请以英文原文为准。

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定义细胞因子风暴：细胞因子反应的基本概念

最近有研究提出，患者血清中细胞因子水平升高与COVID-19有关，这不禁让人们产生了疑问：细胞因子风暴与这种感染相关的各种并发症之间是否存在某种关系？本文主要从败血症的角度介绍免疫风暴（Hotchkiss et al., 2016），有助于了解细胞因子风暴出现的根本原因，以及这些现象与凝血和血管健康的之间的关系。另外，本文还将简要讨论这些机制将如何帮助我们理解COVID-19的发病机制。曾经，人们对败血症的认识还停留在这是一种与细菌感染存在于血液中相关的临床表现；如今，这一定义已扩展到所有感染或导致免疫失调的疑似感染，其特征是全身性炎症反应和远端器官的损伤。鉴于目前的COVID-19大流行，不同细胞因子对病毒败血症的潜在作用是一个值得关注的话题，相关发现或能为干预提供启发。

免疫系统发挥正常功能的基本概念框架是：识别入侵生物的先天能力提供了免疫系统细胞在特定条件下作出适当响应的信号。这与保护性反应的增强有关，该反应与病原体负担成比例，但也受到限制免疫机能亢进的调节机制影响。当感染得到控制时通常存在一个拐点，与免疫应答进入消解期及修复阶段有关，这使机体得以恢复到稳态（图1A）。细胞因子对于抗微生物效应物功能的激活具有直接作用，也可提供指定、放大和消解免疫反应的调节信号。在足够高的水平下，细胞因子也可能表现出全身活性。在全身性感染中，细胞因子水平升高会影响广泛的生理过程。因此，在某些情况下，先天识别增强、T细胞应答增强或免疫反应无法消解可能表现为循环中的细胞因子水平超过正常阈值，并导致附带损伤。许多实验和临床表现都能说明这种情况（图1），细胞因子风暴、细胞因子释放综合征（CRS）或高细胞因子血症等术语已用于描述各种具有不同病因和预后的疾病。

▲图1

COVID-19和细胞因子风暴

既往研究报道了与严重急性呼吸系统综合征冠状病毒1型（SARS-CoV-1）和中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）合并ARDS相关的血清细胞因子升高，包括IFNγ、IL-6和GM-CSF等，这引发了与之相关的问题：这些患者出现威胁生命的并发症是否是细胞因子风暴的结果（Min et al., 2016; Zhang et al., 2004）。在本文撰写时，专家学者在一系列问题上仍未达成共识，例如，由SARS-CoV-2引起的COVID-19相关肺炎和ARDS是否是病毒持续复制的结果？其中是否涉及巨噬细胞和嗜中性粒细胞在肺部的异常募集？这些过程是否涉及血管腔隙？机体针对SARS-CoV-2的反应动力学符合常规抗病毒免疫诱导模型。然而，目前尚不清楚重症疾病的基础是否是免疫功能亢进，或是由于持续病毒复制或免疫失调而未能消解的炎症反应。然而，有研究报道了COVID-19患者中血栓形成和内皮细胞死亡增多的现象，表明COVID-19发病过程中存在血管内皮受损以及细胞因子和免疫血栓形成的参与（Acker- mann et al., 2020; Fox et al., 2020）。

在bioRxiv和medRxiv上预发表的多项研究显示重症COVID-19患者的细胞因子水平升高，并且也描述了细胞因子拮抗剂的成功使用（Manjili et al., 2020）。临床诊断为COVID-19的患者出现细胞因子水平升高并不令人惊讶，但是尚不清楚其水平是否会超越从保护性转向病理性后果的阈值。由于影响血管健康的既往疾病，例如糖尿病、高血压和心血管疾病等，似乎是COVID-19发病机制中影响最大的独立因素，因此这些合并症可能会降低患者的恢复能力并降低其耐受系统性细胞因子的能力。随着文献的不断补充，将细胞因子的测量标准化十分重要，这使得队列之间的比较成为可能，可以用于确定识别出现细胞因子风暴的患者是否具有预后价值。现在，用于理解其他形式败血症的许多系统生物学方法已经得到了开发，其应用将有助于指导试验设计，以测试是否有任何获批的IL-1、TNF、IL-6、IL-12、IL-17、GM-CSF和IFNγ 可用于对重症COVID-19患者的管理和治疗。

然而，需要注意的是，使用中和抗体或过滤器去除循环蛋白的抗细胞因子疗法未能改善败血症患者的死亡率，而且目前尚不清楚为什么COVID-19是例外。有相当一部分患有免疫相关疾病的患者目前正在接受TNF、IL-1、IL-12/IL-23及IL-17治疗，了解这些干预是否会对SARS-CoV-2的结果产生影响可能有助于发现病理性的细胞因子。另外，人们仍然十分担心细胞因子的中和可能会干扰抗病毒反应，或导致与其他呼吸道病原体相关的并发症增多。尽管如此，用以识别疾病亚型的复杂方法可能为重新审视开展免疫调节疗法的时机提供了新的启发。为靶向血管腔隙中细胞因子诱导的损伤而制定相应的对策，同时维持组织中对宿主防御至关重要的细胞因子信号传导，可能对COVID-19十分有益。人们还需要很长的时间去了解重症COVID-19感染后幸存的患者是否会出现与败血症存活者类似的长期后遗症。此前有报道，部分儿童出现了SARS-CoV-2感染后的多系统炎症综合征，包括血管炎症等状况，这些发现突出了上述亟待解决的问题。

▲图2

回顾总结

免疫应答反应的产生和消解呈现为一条自然的弧线，其强度大小和持续时间由一系列的调节性检查和平衡来协调。对这种自然弧线的破坏可能导致过度的免疫反应，或者延迟免疫反应的消解，细胞因子的水平升高或持续生成可能是病理性的。然而，并不是所有的细胞因子风暴都是相同的，其中还有许多可变因素——损伤的性质、宿主免疫状态、受影响的组织、细胞因子风暴与免疫血栓形成的相互影响，以及补体激活的作用等，这些因素会影响免疫应答的强度和动力学，进而影响患者的临床表现。尽管如此，有许多机制使得宿主在面对免疫应激时表现出耐受、使其存活，甚至提供了更为强大的保护。因此，理解这些自然过程可能有助于设计针对不同形式CRS的治疗方法。在撰写本文时，我们还没有掌握足够的知识来肯定地说明真实存在的细胞因子风暴是COVID-19病理学的基础，但是，在对这些患者进行免疫表型分析方面的快速进展将有助于科学界了解这种疾病的复杂性。也许对COVID-19的研究将极大地促进人们了解血管腔隙免疫失调的后果，并为开发针对细胞因子、补体和凝血的策略提供帮助，从而改善其他形式败血症的治疗。

本文参考文献（上下划动查看）

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