年轻的血液与生物的永生

原创 AS 科学艺术研究中心

文：Deni Ellis Béchard

译：as

插图by Bruno Mallar

永葆青春是人类最古老的追求之一。千百年来，从不列颠群岛到日本，人们一直在寻找长生不老泉和长生不老药。

在古代中国，有钱人会服用矿物炼制的仙丹，或喝黄金制成的药水来防止“衰变”。而在欧洲，一种最受吹捧的灵丹妙药是人的血液，在中世纪和文艺复兴时期，或更早的时候，古希腊时期，人们从处女或角斗士身上采汲鲜血。像往常一样，希腊人民的确知道了一些什么事情。

2005年，科学界首次有人发声，称年轻人的血液可能有减缓衰老的影响。斯坦福大学的一个研究小组将年长老鼠和年轻老鼠配对，连接它们的血液循环系统，5周内，年长老鼠的肌肉和肝脏组织开始与年轻老鼠变得接近。

原先一个被普遍接受的观点——认为衰老是由简单的磨损所造成的——突然变得可疑起来。相反，身体细胞似乎接收了来自年轻血液的再生信号。

科学的黄金标准是可重复，在接下来15年里，试验反复表明，注入了年轻血液的年长老鼠，其健康状况会有所改善。很少有科学家质疑它的恢复作用，但许多人会问它的哪些成分起作用，谁会最先提取出这些成分并将其投放市场。

“就在几十年前，如果你假设可以减缓或逆转衰老，那你就真要呆不下去了，”斯坦福大学神经科学教授Tony Wyss-Coray说，“但现在，就在过去10年里，那么多干预措施——基因干预、饮食干预、环境干预——都表明了这一点，你可以延缓衰老甚至逆转衰老，以多种不同工具来衡量的话。”

近年来，延长生命疗法慢慢进入主流。不像那些说什么生物永生已近在眼前的狂热鼓吹者，Wyss-Coray以他对年轻血液如何影响大脑的谨慎研究脱颖而出。虽然成为了《时代》杂志2018年评选出50位变革医疗保健的人士之一，这位55岁的瑞士裔美国人也对此持怀疑态度。

“我不是那些坚信自己研究的药物并且会吃下去的研究人员之一。”Wyss-Coray指出，一个接一个的人类临床试验都失败了，其中许多都是基于有希望的老鼠实验。

然而，通过他在斯坦福大学和他共同创立的生物技术公司Alkahest的工作，他让我们离了解年轻血液如何使大脑恢复活力，以及它的哪些成分起作用更近了一步。

“异种共生”是指两个生物体共享生理系统的状态，就像连体双胞胎一样，是法国动物学家Paul Bert在1864年首次通过手术诱导实现的。他把两个老鼠的循环系统联系起来，以证明这一概念的成立。这项技术使得他本人备受关注，但作为一种技术却并没有得到应用。

直到20世纪50年代，有人用此来研究当另一只老鼠被其他老鼠使用时，其代谢是否受到了很大的影响。在同一时期，康奈尔大学的老年病学家Clive McCay设计出了异时性异种共生，即老年鼠与幼鼠结合，结果发现老年鼠的寿命略有延长。

又过了半个世纪，这项技术再次得到复兴，这次是在斯坦福大学，神经学教授Thomas Rando和发展生物学教授Irving Weissman的领导下进行的。“我们一直在研究随着年龄增长，组织再生能力的下降，”Rando回忆道，“我们一直在试图了解衰老动物的干细胞为何不能像年轻动物的干细胞那样参与组织的修复。”

Nik Spencer/Nature; Chart Data: A. Eggel & T. Wyss-Coray Swiss Med. Wkly 144, W13914 （2014）

结果令人吃惊：老年鼠很快就表现出肌肉和肝组织的显著增强修复。年轻血液中的某种物质激活了负责组织修复的干细胞。衰老的细胞本身开始年轻化——Rando谨慎地使用这个词，因为测量细胞的生物年龄很困难。“但我们似乎正在做的就是赋予旧细胞年轻的特性。”

再生似乎涉及表观遗传学。Rando说：“使得肝细胞与皮肤细胞不同的，不是DNA，而是在DNA相同的情况下表观基因组以不同的方式读取DNA。我们有证据表明，随着年龄的增长，也会发生同样的事情，DNA本质上是相同的，但读取出来的却不同，因此可以通过重新编程，使老细胞通过DNA读取方式的改变而变得更年轻。”

Tony Wyss-Coray在工作中

Wyss-Coray于2002年加入斯坦福担任教职，正是Rando招募的，后者是老龄化和与年龄相关疾病研究项目的带头人。

Wyss-Coray在伯尔尼大学完成了免疫学博士学位，并在斯克里普斯研究所和格拉德斯通研究所获得博士后学位，他正在研究阿尔兹海默症的诊断方法，他通过岳父对这种疾病有了认识。“我看到了他是如何消失的，最后只剩一枚空壳。”

Wyss-Coray曾用设计成表达阿尔茨海默症症状的老鼠进行研究，但在人类身上诊断和治疗这种疾病的缺乏进展令他沮丧。在斯坦福大学，他专注于如何在人身上发现这种疾病。

“除非一个人死了，否则你无法从分子水平研究他的大脑，”他说，“但你可以探测血液。我们的想法是，如果大脑发生了什么，它会在血液中留下分子标记。”

当他分析人类血液中这种疾病的明确标志物时，他在发现它们的同时注意到衰老的生物标志物，后者似乎也随老年痴呆症的进展而增强。

2007年发表这些结果后，他发现自己越来越多地被邀请参加有关衰老的会议，而他以前在这个领域并无野心。

Rando和Wyss-Coray随后开始联手，来研究异时性异种共生对大脑的影响。在2011年《自然》杂志上发表的一篇论文中，他们发现，注入了年长老鼠血液的幼鼠学习记忆能力受损。2014年，在《自然医学》期刊上，Wyss-Coray的实验室更进一步，发表了一篇论文，指出：“将一只年老的动物暴露在年轻的血液中，可以抵消和逆转大脑衰老的原有影响。”

在这段时间里，Wyss-Coray证明了，进行这些实验并不需要利用异种共生技术。可以简单地通过注射血浆进行，血浆甚至不必来自同一个物种。

他说：“如果我们从老年人身上提取血浆，然后放进年轻的老鼠体内，老鼠的大脑也会更容易发炎，并且干细胞的活动受到抑制，认知功能也遭到损害。如果我们从年轻人身上提取血浆放在一只年长老鼠身上，它的干细胞活性会变高，炎症更少，记忆功能也更好。”

与此同时，曾是Rando-Weissman研究小组的博士后Amy Wagers，现为哈佛大学干细胞和再生生物学教授，正在进行自己的异种共生研究。在2013年和2014年，她的实验室发表了一项研究，显示异种共生能促进老年鼠的肌肉再生，并使其肥大和低效的心脏与年轻鼠接近。

谈到在老年人中普遍存在的慢性病，Wagers说：“一个假说不仅在我的实验室得到了检验，而且在世界各地也得到了许多人的检验，那就是共同点是衰老，即衰老的基本机制正在孕育这些疾病。通常寿命延长和改善老年人健康会被混淆在一起。这两件事完全有可能是联系在一起的，但也有可能不是。你可以在不改变预期寿命的情况下对健康产生影响。这是个猜想，但我觉得我会猜对。”

《硅谷》剧照，Gavin Belson在接受输血

这个时候，年轻血液具有恢复活力的想法开始在硅谷引起兴奋，那里的初创公司开始提供血浆输注，收取数万或数十万美元的费用。HBO的剧集《硅谷》就反映了这一点，在里面，首席创新官兼科技反派Gavin Belson在接受“输血助理”的血液同时观看PPT。就连在帕洛阿托设有多个分店的全球连锁果汁店Joe&the Juice也参与了这场盛宴，菜单上有一款“年轻血液”（里面是芹菜、柠檬和苹果）。

针对这些在了解其短期效应或整体长期影响的机制之前便将年轻血液投放市场的公司，美国食品和药物管理局（FDA）于2019年2月发出警告，声称“一些病人正在被一些无良的演员所欺骗，他们兜售年轻捐献者提供的血浆治疗。这种治疗未经证明过存在这些诊所宣传用途的临床益处，且有潜在的危害。”

Wyss-Coray认为，年轻血液的过早商业化掩盖了Alkahest的研究目标，“我们通过临床试验来证明这是否真的有效。在临床试验中，你不能向受试者收费。”

现在的挑战是使以前看起来是老龄化领域最有希望的突破之一合法化。

Alkahest的故事开始于香港慈善家陈廷骅，他拥有南丰集团，是该市最大的私人地产开发商之一。2009年，86岁的廷骅得知自己患有老年痴呆症，也开始接受癌症输血治疗。他的外孙张世成，拥有加州大学伯克利分校的分子和细胞生物学学士学位，他注意到每次输血后，外祖父的清醒度会暂时提高。

当他把这一观察结果告诉了他的家庭朋友Karoly Nikolich，他是斯坦福大学精神病学和行为科学的副教授，并且长期从事生物技术研究，Nikolich向张讲述了Wyss-Coray的工作。不久之后，南丰集团表示有意创办一家公司。

帕拉塞尔苏斯宣称自己发明了一种通用溶剂alkahest

陈廷骅于2012年去世，但两年后，Alkahest成立，Nikolich担任首席执行官，Wyss Coray担任科学咨询委员会主席。这家公司的名字来自Wyss-Coray对帕拉塞尔苏斯的解读，这位16世纪的瑞士炼金术士声称发明了alkahest——一种通用溶剂，可以将任何物质溶解到其基本组成。它被认为是哲学家的石头——一种有着几百年历史的材料概念，可以将贱金属转化为黄金，使青春重现。

“这里，我们有血浆，”Wyss-Coray说道，“它是一个复杂的汤，如果我们能弄清楚规则和各个组成部分，我们就能理解生命，如果你愿意的话。

”但援引帕拉塞尔苏斯传达了一个更微妙的信息，“此人被认为是药理学的奠基人，因为他发现或声称发现，剂量制造毒素。所以，你对任何东西的摄取量决定了它会杀死你还是对你有益。”

为了避免不正确的剂量，Alkahest使用了富含白蛋白的血浆部分，其中含有许多在年轻血液中常见的蛋白质，并且已经获得FDA的输血批准，这有助于临床试验的快速启动。（现在捐献的血液都被分成了红细胞、白细胞、血浆或特定血浆蛋白各部分。）

捐献的血液都被分成了血浆和其他各个部分。from tmc.edu

虽然Alkahest没有透露其选择用于治疗的蛋白质背后的原因，但白蛋白由于其能够稳定其他因素，防止它们降解而受到特别关注。

“白蛋白是一种海绵蛋白，是血液中最丰富的蛋白质，”Wyss-Coray解释说。“它能结合很多不同的因子，在一定程度上起到抗氧化的作用，随着年龄增长，它的功能会发生变化，效果也不如以前。”

2019年8月，Alkahest完成了为期6个月的二期试验。40名轻中度阿尔茨海默氏症患者接受血浆部分治疗6个月后，认知功能没有明显下降。从历史对照来看，这是一个正向结果。

Wyss-Coray还着手进行另一项研究，这项研究将有助于将血浆用于治疗认知功能衰退合法化。与其他部位相比，滋养我们灰质的血管是高度不可渗透的，这种血脑屏障历史上一度被认为能阻挡血液中的许多元素，只允许水和基本营养素通过，其中不含可能导致再生的血液因子类型。

Wyss Coray说：“血脑屏障是什么仍然是个谜。我们假设，要使大脑功能更好，炎症减少，干细胞活性增强，你需要做的就是改变血液成分。神经科学家的第一反应是，你疯了吗？这些因子不能进入大脑。”

利用分子标记技术，Wyss-Coray的实验室标记了血浆中数千种蛋白质，然后将其注射到小鼠体内。当研究人员在显微镜下观察老鼠的脑组织时，他们在血脑屏障和神经元中发现了标记蛋白质。血液向大脑发送分子信号已不再是问题了。

科学地认识衰老需要一套生物测量系统。年龄是衡量健康状况的一个不精确的指标。现在看来，评估不同年龄段血浆中的蛋白质组成可能为寿命提供一个标准。

“当我15年前开始研究时，能看到血液中大约100种蛋白质，现在我可以观察近3000种不同的蛋白质。”Wyss-Coray强调了技术进步对他的研究有多大益处。

最近，在一项对4263名年龄在18岁到95岁之间人士的调查中，他的团队测量了血液中蛋白质含量是如何随年龄变化的，然后建立了一个衰老时钟。研究小组发现，除了那些异常健康或不健康的人，人们的生理年龄一般在他们真实年龄的3岁以内。

血液中蛋白质的最大变化发生在78岁左右，大约有1000种蛋白质的浓度发生了降低或升高。较小的波动出现在60到34岁左右。“这对我们来说非常有趣，因为它表明衰老过程是不平衡的，各个时间段发生变化的蛋白质并不相同。所以你可以开始问，在人的早期，发生改变的生物过程是什么？它们如何影响20、30、50岁以后的衰老？如果你想去影响衰老进程，真的需要更早干预吗？”

在老去的过程中，血液中哪些蛋白在发生改变？

Wyss-Coray对自己这一代人解决衰老问题持怀疑态度。“我太现实了，”他说，“我们对生物学的总体了解还是有限的。对于大量这些蛋白质，我们知之甚少。”

通过绘制与衰老相关的蛋白质图谱，他离确定年轻血液中哪些成分具有再生潜力又更近了一步。尽管如此，蛋白质在某些年龄段产生的原因以及它们如何影响身体的其他部分仍然了解得非常少。

他指出，虽然在实验室里蠕虫的寿命大大延长了，但同样的技术在人类甚至老鼠身上都不起作用，并且对老鼠大脑的研究很少能在人类身上产生结果。“许多临床试验都是从良好、可靠的临床前数据开始的，否则，你就不用在三期投入1亿美元了。可它们还是一个接一个地失败了。”

除了延长寿命的可行性，他还权衡了伦理方面的问题。考虑到全球对血浆的需求以及对急需的人的供应已经非常有限，必须求助于制造合成血浆蛋白，而且可能只有富人才能得到。

“而这有着巨大的社会经济影响。如果我们突然发现一种东西能把平均人口的寿命延长到120岁，我不认为我们能对付这个情况。没有足够的资源，人口会迅速增加，除了互相残杀或发生大规模饥荒，可能别无他法能应对。”

鉴于这些担忧，Wyss-Coray的重点是治疗疾病和让人们拥有健康的生活，他们强调健康生命，而不是延长寿命。Alkahest正在为轻度至中度阿尔兹海默症三期研究筹集资金，此外还在进行年轻血浆对帕金森氏症、严重阿尔兹海默症和术后恢复的影响。要确切地知道年轻血液是否能治疗与年龄相关的认知疾病，还需要很多年的时间。

原文链接：

https://stanfordmag.org/contents/young-blood-and-the-search-for-biological-immortality

（译文略有删减）

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原标题：《年轻的血液与生物的永生》

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