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《Cell》子刊：长寿药NAD+最“给力”的前体临床证据，就这？

2020-07-03 21:18

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创时光派研究院时光派来自专辑前沿追新

不久之前，著名期刊《Nature Reviews》对主流抗衰老物质进行梳理，NAD+前体毫不意外的被归入了第一梯队[1]。正逢烟酸（NAD+前体之一）补充NAD+的人类临床结果公布[2]，我们以该研究为例，聊聊烟酸补充NAD+的机制、效率，以及NAD+前临床研究的普遍缺陷。

烟酸，即维生素B3，又名维生素P，低剂量可作保健品（十几二十毫克），高剂量可作药物（几百上千毫克）。NIH（美国国立卫生院）的膳食指南写到：“由于很多食物富含烟酸，所以普通人不缺烟酸，营养不良的艾滋病、肝硬化、厌食症、肝硬化患者可以额外补充[3]。”

烟酸推荐剂量小于20毫克，因为超过30毫克会有副作用

正是这句“普通人不缺”，一度把烟酸打入了保健品的“冷宫”。直到近五年，靠着“NAD+补充剂可以抗衰老”这一噱头的发酵，药店里批发价2元/5000mg的烟酸才得以枯木逢春，与NMN、NR等昂贵后浪一较高下，还后来居上的交出了第一份人类临床试验中的积极数据[2]。

NAD+的五种前体，Trp：色氨酸，Na：烟酸，Nam：烟酰胺

虽说这项临床的主要目的，是探索药用大剂量（1000毫克/天）烟酸治疗线粒体肌病的功效，对正常人NAD+水平的探究显得颇为敷衍。但不得不承认，这确实就是目前最“给力”的NAD+前体临床结果了。

实验结果

研究总共招募了两组受试者，其中包括10位健康参与者，需服用烟酸4个月；还有5位肌病病人，需服用烟酸10个月，其中2位健康参与者因副作用问题退出了实验。由于线粒体肌病模型与正常人群差异过大，不具有很强的参考意义，本文将聚焦于烟酸对健康参与者的影响：

结果1：患者肌肉功能改善

健康受试者服用烟酸（灰）后，骨骼肌线粒体质量（mass）有上升趋势，虽然在统计上没有达到显著水平，但是结合线粒体COX（细胞色素c氧化酶）活性提升等数据，研究人员推测烟酸通过引发线粒体发生提升了参与者的肌肉功能。

结果2：所有人血液NAD+浓度升高

烟酸提升了健康参与者血液中NAD+的浓度。这是该临床试验的重点，也是其他任何NAD+前体未曾得出的结果。

这两项看起来很美好的数据，到底意味着什么？

实验解析

血液NAD+水平≠血浆NAD+水平

首先说说最引人关注的烟酸提升血液NAD+水平这件事。这个结果起初让一直关注抗衰老药物研究的笔者忍不住鸡叫，但定眼儿一看：嗯？血液NAD+？这篇临床测量的是服用烟酸对全血NAD+的影响，但在其他前体的动物研究和人体临床中，测的可都是血浆NAD+。

全血=血浆+血细胞（白细胞、红细胞、血小板等），听起来似乎只是统计的角度不一样，但经查证，两种测法在全身NAD+的指示意义上，还挺不同的。

俗话说水满则溢，全血中的NAD+其实都是血细胞的私粮，只有自己巨大的胃口被满足后，才会将剩余的少量NAD+释放到血浆中，供其他器官使用。因此血浆中的NAD+才是反应机体NAD+通量的指标。

这种思路被2019年发表在Rejuvenation Research的研究[6]证实。该研究第一次报道了：血浆NAD+与年龄关联性最强，可作为监控人体NAD+稳态的监测指标。

血浆NAD+是评估衰老相关NAD+不足的良好指标(烟酸不随年龄变化)

此刻再回看本研究：服用烟酸后全血NAD+上涨超过50微摩尔。人类红细胞NAD+浓度可在数十微摩尔间浮动[4]，服用烟酸后如果测全血，血细胞的NAD+涨幅必然会掩盖血浆NAD+的变化趋势。我和马云资产加起来有几十亿，能说明我也是亿万富翁么？

我们追溯了NAD+测量员的其他论文，发现他做临床都只测全血NAD+，不测血浆……这种方法未必不好，只是相对缺乏依据，期待未来有更坚实的证据。

单盲实验<<<双盲实验

如果本实验要得出“烟酸有效改善线粒体肌病患者肌肉功能，并有效提升所有受试者NAD+水平”这一结论，除了要解决上文“测全血不能反应机体NAD+状态”这一问题，从实验设计上也应更有诚意，须设置安慰剂组，进行双盲试验。

本烟酸研究的类型是什么？

开放标签、非随机、无安慰剂对照研究，仅做科研用途。这意味着所有受试者都知道自己吃1000毫克的烟酸，并将参加与抗衰老有关的指标检测。

在阅读这种研究的结论时，大家记得提醒自己：安慰剂效应可能比药效还猛！

大量新药，或者老药新用的临床总凉在三期，就是因为人类的心理暗示太牛了。想要为一种物质的某种功效，提供真正意义上的临床证据，双盲实验是必须的。

很多组织没有直接利用烟酸的能力

回到实验本身，烟酸真的进入了骨骼肌，变为NAD+，引发了线粒体发生吗？来看这组数据：

emmmm......数据表明服用烟酸4-10个月，健康人、患者的肌肉NAD+水平变化并不明显。这一数据与现有的NAD+合成理论是高度吻合的。

烟酸需要通过NAPRT和NADS两种酶的共同作用才能被转化为NAD+，但这两种酶具有很高的组织特异性，有的器官活性强，有的器官无活性。这是进化保守的，从小鼠到人类都是这么个规律。

在人类的骨骼肌中，NAPRT和NADS的表达水平极低，说明在此次的研究中，烟酸不能直接被骨骼肌使用，得变成别的NAD+前体进入肌肉，再被转化为NAD+，这自然会导致一些“流失与损耗”。

看红线：NAPRT在人类骨骼肌中的表达水平极低（考眼力）

看红线：NADS在人类骨骼肌中的表达水平极低（考眼力）

来自普林斯顿大学的Liu博士，是目前唯一一位专注于NAD+代谢流研究的学者，她曾在自己的研究中指出，烟酸提升多种器官NAD+水平的方式，并不是直接被转化为NAD+吸收，而是先被转化成烟酰胺（NAM），再进入器官，通过补救合成（Salvage）通路变为NAD+。

换句话说，要想知道烟酸提升NAD+的效率，评估其提升各器官烟酰胺的能力就行了。Liu博士把烟酸和色氨酸进行了比较（两者转化为NAD+的方式非常近似），经同位素示踪发现，烟酸补充NAD+的效果要比色氨酸差，而且差了整整一个数量级[5]。

文献原图，左图为色氨酸，右图为烟酸，注意横轴刻度尺的差异[3]

统一刻度比较（供参考）

由该图可见，补充色氨酸可以大幅提升肝脏烟酰胺浓度，事实上肝脏正是从头合成的关键脏器，身体中的其他器官可随循环“捡”到肝脏产出的烟酰胺，用作自身NAD+合成。对比之下，烟酸提升烟酰胺的能力真的让人没办法用正面的词汇去进行描述。

即使“以量取胜”，烟酸依然不是好选择

好说歹说，即使证据等级低，烟酸也是第一个交卷的NAD+前体，虽说补充效率低了一个数量级，但是烟酸从来都是主打价格便宜的选手，多吃不就行了？

很遗憾，当烟酸被用作NAD+补充剂时，所需的剂量往往是NIH上限剂量的几十倍。根据美国国立卫生院（NIH）大数据统计，服用烟酸>30毫克时，就会出现副作用；1000毫克烟酸会造成（其一或多种）：低血压、极度疲劳、高血糖、恶心、烧心、腹痛、视力模糊或受损、眼睛积液。

本次临床所有受试者都亲身验证了大数据：均出现不良反应，以红热、胃肠不适为主，另有一名短期的出现了痛风加重，有两名参与者因为无法进一步忍受副作用而退出了临床。

烟酸上限，来自NIH

此外NIH提醒：药用剂量烟酸是会和其它药物发生反应的，糖尿病患者（在吃降糖药的）不太适宜长期服用，会造成血糖不稳定。

而且如果要说不在乎副作用，便宜就行的话，色氨酸不但补充烟酰胺的效率高出烟酸一个数量级，价格也比烟酸要便宜一个数量级。何不食色氨酸？

时光派点评

对烟酸人类临床的解读到此为止。总体来讲，烟酸能够有效提升人体NAD+水平的证据等级并不高。

但千万不要把这误会成研究人员水平不行或态度敷衍，这是一项非常优秀的研究，只不过研究的目的，和所有步骤的设计，从一开始就和烟酸能不能提升健康人体内的NAD+水平这事没关系，谁会去精心打理自己饭后的厨余垃圾呢？

再说了，现在市面上的保健品，又有谁拿出过真正合格的证据？

对于要不要补充烟酸，时光派的建议是：如果你的身体能接受烟酸，将其用作功能食品无妨，大剂量服用的人定期查查肝功（引自NIH）即可。

特别说明：本文就事论事，无意捧高踩低。分析代谢途径时不可避免提及了其他NAD+前体，如有冒犯，只能说明将它们放在一起本身，就是一种残酷的比较。

至于其他NAD+前体存在的问题，我们有机会也将一一点评。整个NAD+研究领域教授“下海”频繁，导致论文量多、学术繁荣，但临床雷声大雨点小，半天拿不出点像样的人体证据，各方从业者披着科技的外套“洗脑”，大家还是要多看、多思考。

参考文献

[1]. Partridge, Linda, et al. “The Quest to Slow Ageing through Drug Discovery.” Nature Reviews Drug Discovery, 2020, doi:10.1038/s41573-020-0067-7.

[2]. Pirinen, E., et al., Niacin Cures Systemic NAD(+) Deficiency and Improves Muscle Performance in Adult-Onset Mitochondrial Myopathy. Cell Metab, 2020. 31(6): p. 1078-1090 e5.

[3]. https://mp.weixin.qq.com/s/7_DOyEAACmJUng8KjsUdyQ

[4]. 4. Davila, A., et al., Nicotinamide adenine dinucleotide is transported into mammalian mitochondria. Elife, 2018. 7.

[5]. 3. Liu, L., et al., Quantitative Analysis of NAD Synthesis-Breakdown Fluxes. Cell Metab, 2018. 27(5): p. 1067-1080 e5.

[6]. 5. Clement, J., et al., The Plasma NAD(+) Metabolome Is Dysregulated in "Normal" Aging. Rejuvenation Res, 2019. 22(2): p. 121-130.