武大团队回顾性研究发现，他汀的使用与新冠肺炎住院患者死亡率下降45%有关

原创 奇点糕 奇点网 来自专辑新冠病毒研究进展

时至今日，全球累计确诊新冠肺炎患者已超过1000万，而且疫情还没有放慢脚步的趋势。

上周，牛津大学团队领衔的RECOVERY试验数据公布，让老牌激素地塞米松，成为首个能够降低新冠肺炎患者死亡率的救命药[1]。

不过，几乎与阳性试验数据同时传出的消息表明，价格低廉的地塞米松已经面临供不应求的问题[2]。

近日，武汉大学人民医院研究团队给我们带来了一个好消息：另一类被广泛使用，且价格低廉的老药——他汀类药物，或能大幅降低住院新冠肺炎患者的死亡率。

具体而言，在一项涉及湖北21家医院13981名新冠肺炎患者的系统回顾性研究中，研究人员将临床数据做了严格配比和校正后发现：使用他汀类药物的住院患者28天全因死亡率为5.2%，明显低于非他汀类药物组9.4%的死亡率，降幅达到45%[3]。

据了解，这也是相关领域迄今最大的回顾性队列研究之一，它为相关的前瞻性临床研究提供了重要的依据。相关研究成果发表在著名期刊《细胞代谢》上。

据了解，目前至少已经有7个前瞻性临床研究在探索他汀类药物治疗新冠肺炎的潜力。

▲ 两组患者死亡率比较

他汀类药物作为一线降脂用药，由于价格低廉在全世界范围内被广泛使用。此外，已经有研究发现他汀类药物对改善病毒性和细菌性肺炎患者的促炎细胞因子释放和免疫细胞功能具有显著的保护作用[4，5]。

新冠疫情爆发以来，他汀类药物的这种强效抗炎和免疫调节作用受到了科学家的广泛关注，很多科学家也推测他汀类药物对包括新冠病毒在内的冠状病毒感染可能有效[6-8]。

尽管如此，还是有很多科学家对他汀类药物的使用充满担心，因为已经有研究表明，他汀类药物在实验动物体内会增加病毒受体血管紧张素转换酶2（ACE2）的表达[9，10]。

不过，此前一项基于154名新冠肺炎患者的研究发现，服用他汀类药物的患者，比不服用他汀类药物的临床结局更好[11]。

基于以上研究背景，武汉大学人民医院的研究人员认为，迫切需要直接的临床证据来回答他汀类药物的使用对住院的新冠肺炎患者是有害还是有益的问题。

▲ 论文首页截图

为了解决上述问题，武汉大学人民医院的研究人员对湖北省21家医院的13981名新冠肺炎患者进行了系统的回顾性研究。

其中有1219名患者在住院期间使用他汀类药物，使用阿托伐他汀的患者占83.2%，使用瑞舒伐他汀的患者占15.6%。其余12762人没有接受他汀类药物治疗。

▲ 研究方法

从两组患者的基线数据来看，接受他汀治疗组年龄较大（66岁对57岁），且慢性病患病率高于未接受他汀类药物治疗组，例如高血压（81.5%对30.3%）、糖尿病（34%对14.6%）、冠心病（36.3%对5.7%）、脑血管疾病（8.8%对2.3%）、慢性肾脏疾病（5.2%对3.1%）等。

而且胸部CT显示，与非他汀类药物组相比，他汀类药物组的双侧肺部病变更常见（83.7%对89.5%）。

▲ 两组患者的基本情况

总的来看，在28天的随访中，他汀类药物组的死亡率为5.5%，而非他汀类药物组的死亡率为6.8%。与未使用他汀类药物的患者相比，使用他汀类药物治疗的患者具有较低的28天粗死亡率。

为了避免两组患者基线数据差异对最终结果的影响，研究人员又基于倾向评分匹配模型（PSM）做了分析，经过严格配比和校正后，研究人员发现使用他汀类药物组的28天全因死亡率为5.2%，明显低于非他汀类药物组的9.4%。

▲ 两组患者死亡率比较

在次要结局方面，他汀类药物组的新冠患者有创机械通气、进入重症监护病房，以及急性呼吸窘迫综合征的发生率也较低。此外，他汀类药物组患者血液中的炎症因子（如白介素-1和C反应蛋白等）水平也显著低于未使用他汀类药物的患者。

▲ 两组患者的安全性数据

由于在临床上他汀类药物常与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素II受体阻断剂（ARBs）一起，用于治疗高血压或心脏病患者。而且ACEi/ARBs与他汀类药物面临同样的问题：提高了ACE2的水平，可能有利于新冠病毒的感染[12]。

对于上面的问题，最近已经有研究表明，与不使用ACEi/ARBs的新冠肺炎患者相比，使用ACEi/ARBs的新冠肺炎患者28天内的死亡风险更低[13]。

那么如果他汀类药物与ACEi/ARBs联合使用的话，是否对患者不利呢？武汉大学人民医院的研究人员在本研究中也探讨了这个问题。

在新冠肺炎合并高血压病的患者群体中，研究人员发现，他汀类药物与ACEi/ARBs的联合使用，并没有增加患者的死亡风险以及其他次要结局的风险。

总的来说，这项大型回顾性研究成果表明，他汀的使用与新冠肺炎住院患者死亡率大幅下降有关。为他汀类药物或他汀类药物联合ACEi/ARBs治疗新冠肺炎的前瞻性临床研究（NCT04407273，NCT04390074和NCT04348695等），提供了有力的证据，也让我们对那些临床研究的结果充满期待。

▲ 新冠病毒（图源：NIAID-RML）

在研究论文的末尾，作者也指出了本研究的局限性。第一，与其他回顾性研究一样，本研究只能得出相关性的结论，不能证明他汀类药物的使用与新冠患者死亡率低有因果关系；第二，本研究虽然采用了多种分析方法，但是仍有可能存在其他的混杂因素影响了研究结果；第三，本研究中患者主要使用的是阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，其他类型他汀的效果不确定；第四，本研究的研究对象是住院的新冠肺炎患者，不能外推到非医院环境下的新冠肺炎患者。

不过，尽管存在以上诸多限制，这个研究的数据肯定还是为他汀类药物治疗新冠肺炎患者的有效性和安全性提供了有力的支撑。

期待正在进行中的前瞻性临床研究取得阳性结果。

参考资料：

[1].Horby P, Lim W S, Emberson J, et al. Effect of Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary Report[J]. medRxiv, 2020.

[2].https://www.sciencemag.org/news/2020/06/corticosteroid-drug-recently-shown-reduce-coronavirus-death-risk-could-run-out-experts

[3].Zhang X J, Qin J J, Cheng X, et al. In-hospital Use of Statins is Associated with a Reduced Risk of Mortality among Individuals with COVID-19[J]. Cell Metabolism, 2020.

[4].Papazian L, Roch A, Charles P E, et al. Effect of statin therapy on mortality in patients with ventilator-associated pneumonia: a randomized clinical trial[J]. Jama, 2013, 310(16): 1692-1700.

[5].Sapey E, Patel J M, Greenwood H, et al. Simvastatin improves neutrophil function and clinical outcomes in pneumonia. A pilot randomized controlled clinical trial[J]. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2019, 200(10): 1282-1293.

[6].Castiglione V, Chiriacò M, Emdin M, et al. Statin therapy in COVID-19 infection[J]. European Heart Journal—Cardiovascular Pharmacotherapy, 2020.

[7].Dashti‐Khavidaki S, Khalili H. Considerations for statin therapy in patients with COVID‐19[J]. Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 2020, 40(5): 484-486.

[8].Fedson D S, Opal S M, Rordam O M. Hiding in plain sight: an approach to treating patients with severe COVID-19 infection[J]. MBio, 2020, 11(2).

[9].Tikoo K, Patel G, Kumar S, et al. Tissue specific up regulation of ACE2 in rabbit model of atherosclerosis by atorvastatin: role of epigenetic histone modifications[J]. Biochemical pharmacology, 2015, 93(3): 343-351.

[10].Shin Y H, Min J J, Lee J H, et al. The effect of fluvastatin on cardiac fibrosis and angiotensin-converting enzyme-2 expression in glucose-controlled diabetic rat hearts[J]. Heart and vessels, 2017, 32(5): 618-627.

[11].De Spiegeleer A, Bronselaer A, Teo J T, et al. The effects of ARBs, ACEIs and statins on clinical outcomes of COVID-19 infection among nursing home residents[J]. medRxiv, 2020.

[12].South A M, Diz D I, Chappell M C. COVID-19, ACE2, and the cardiovascular consequences[J]. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 2020.

[13].Zhang P, Zhu L H, Cai J, et al. Association of inpatient use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers with mortality among patients with hypertension hospitalized with COVID-19[J]. Circulation research, 2020.

本文作者 | BioTalker

阅读原文