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餐后高血糖,降糖药物选用注意事项你了解多少?
原创 高丽丽 医学界内分泌频道
餐后高血糖,这样的血糖怎么降?餐后高血糖为摄食后1-2h血糖>7.8mmol/L,其与糖尿病微血管与大血管并发症发生的风险增高相关、与多项心血管疾病的风险因素相关,是致糖化血红蛋白(HbA1c)升高的重要原因,也与糖尿病慢性并发症的发生发展明显相关[1-2]。
胃排空和肠道激素[如肠道胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、胆囊收缩素(CCK)、肽YY等]对餐后血糖的平衡有重要调节作用,即胃排空速率过快易致餐后血糖波动,并可能致糖耐量受损、甚至会导致糖尿病的发生,而抑制胃排空可延缓食物中的葡萄糖吸收以降低餐后血糖峰值,有助于糖尿病患者的餐后血糖管理,同时肠道激素可对胃排空速率进行调节[3]。
此外,餐后高血糖的主要病理生理基础与第一时相/早相胰岛素分泌缺陷、外周组织胰岛素敏感性下降、胰高血糖素分泌在进餐后不受抑制、餐后肝糖输出未受抑制相关[1-2]。
目前降糖药物主要包括注射类,如胰岛素和GLP-1受体激动剂;口服类,如二甲双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、磺脲类、格列奈类、噻唑烷二酮类(TZDs)、二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂等[4-5]。
其中以降低餐后血糖为主的降糖药物包括二甲双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、肠促胰素类药物(GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂)、胰岛素促泌剂(磺脲类药物、格列奈类药物)、短效胰岛素及速效胰岛素类似物[1-3]。
01. 二甲双胍
二甲双胍通过减少肝脏葡萄糖的输出、改善外周胰岛素抵抗而降血糖,目前国内外糖尿病指南均推荐二甲双胍为2型糖尿病患者控制高血糖的首选或一线治疗药物,单独使用不会引发低血糖[4-5]。其可抑制肠道葡萄糖的吸收和利用、能增强或刺激GLP-1的分泌、抑制肠内胆汁酸的吸收,并与肠道菌群的组成和功能变化有关[3]。此外,近端肠道输注二甲双胍也可显著延缓胃排空速率,而降低餐后血糖与减少餐后血糖波动[3]。
注意事项:
常见胃肠道不良反应如恶心、呕吐、腹泻、胃胀、消化不良、腹部不适等,多出现在治疗后10周。随着治疗时间延长,大多数可逐渐耐受或症状消失[6]。
老年、衰弱或营养不良、肾上腺和垂体功能低下、酒精中毒者及合用胰岛素或胰岛素促泌剂更易发生低血糖[7]。
罕见乳酸性酸中毒,长期使用可能致维生素B12缺乏,尤其是伴有贫血或周围神经病变者[4,6]。
02. α-葡糖苷酶抑制剂
α-葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖可抑制碳水化合物在小肠上部的吸收,起到延缓肠道对葡萄糖等单糖吸收的作用,单独使用不会引发低血糖,并能改善其他降糖药物的低血糖风险[1-2,4-5]。此外,其还可增加GLP-1的分泌和GLP-1介导的胃排空减缓、刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌,进而减少餐后高血糖症和血糖波动[3]。
注意事项:
常见不良反应为胃肠道反应如恶心、腹胀、腹泻、肛门排气增多等,小剂量开始、逐渐加量可减少胃肠道不良反应[1-2]。
与胰岛素、胰岛素促泌剂联用,有低血糖的风险[4]。若出现低血糖时需用口服或静脉葡萄糖制剂,食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差[4]。
禁用于有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者、患有由于肠胀气可能恶化的疾患(如严重疝气、肠梗阻和肠溃疡)者等[5]。
03. 肠促胰素类药物
肠促胰素是一种经食物刺激后由肠道细胞分泌入血、可刺激胰岛素分泌的激素[8]。肠促胰素类药物如GLP-1受体激动剂和DPP-4抑制剂,通过与特异性受体结合而发挥降糖作用[8]。
GLP-1受体激动剂
GLP-1由肠道L细胞释放,可通过多种方式调节葡萄糖稳态。GLP-1受体激动剂通过激活体内GLP-1受体发挥作用,其可促进胰岛素分泌、提高胰岛素敏感性和外周葡萄糖处置、抑制胰高血糖素分泌,并抑制胃排空、增加饱腹感、抑制食欲中枢和减少进食量,进而降低餐后血糖,还可降低体重、血压和甘油三酯及有保护心血管和肾脏的作用,单独使用不增加低血糖风险[1-2,4,9-11]。
因GLP-1的分泌水平取决于胃排空,进食15-30min后GLP-1开始升高,60-90min时达峰值,且GLP-1对胃排空的抑制作用有快速耐受性,故短效GLP-1受体激动剂如艾塞那肽、利司那肽对餐后血糖的调控效果更好,长效制剂如利拉鲁肽、艾塞那肽周制剂对空腹血糖控制更优[3,9]。
注意事项:
常见胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、食欲下降等,呈剂量依赖性,可从小剂量起始、逐渐加量以减少不良反应[9]。可能致恶心、厌食等及体重减轻,不适于比较瘦弱者[4]。
有延缓胃排空的作用,可能加重严重胃肠道疾病如炎症性肠病或胃轻瘫者的胃肠道不适,慎用[9]。
禁用于甲状腺髓样癌病史或家族史者;2型多发性内分泌肿瘤综合征者[9]。与胰岛素或胰岛素促泌剂合用,可增加低血糖的发生风险[1-2]。
DPP-4抑制剂
DPP-4抑制剂通过抑制内源性GLP-1的分解、增强GLP-1的活性而降低血糖,降糖疗效略弱于GLP-1受体激动剂,其可促进β细胞分泌胰岛素、抑制胰高血糖素,并通过延缓胃排空降低餐后血糖,单独使用不增加低血糖风险[1-4,12-14]。因GLP-1的分泌与胃排空相关,故胃排空速率更快者使用时降糖作用更好[3]。但DPP-4抑制剂本身对胃排空影响较弱,可能与DPP-4抑制剂同时影响其他肠道激素(如肽YY)的代谢有关[3]。
注意事项:
不良反应有腹泻、头痛、鼻咽炎、上呼吸道感染、咳嗽、血管神经性水肿、超敏反应、肝酶升高、淋巴细胞绝对计数降低等[12],注意心力衰竭住院事件增加[4]。
不推荐用于有胰腺炎病史者[12]。维格列汀不推荐于ALT或AST大于正常上限3倍者[12-13]。
沙格列汀与强效CYP3A4/5抑制剂(如克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、泰利霉素、奈法唑酮、利托那韦、阿扎那韦、沙奎那韦等)合用时,其剂量限制为2.5mg/d[14]。
04. 胰岛素促泌剂
胰岛素促泌剂包括磺脲类药物与格列奈类药物,磺脲类药物通过促进胰岛β细胞释放胰岛素降低血糖,降糖效果较强、与药物有剂量相关效应,并受胰岛β细胞功能的影响,β细胞功能殆尽时会有继发性药物失效;格列奈类药物通过刺激胰岛素的早时相分泌而降低餐后血糖[4]。
磺脲类药物
短效磺脲类药物如格列吡嗪、格列喹酮通过与胰岛β细胞膜上的磺脲类受体结合,促进胰岛素分泌,通过增加体内胰岛素水平降低血糖。短效制剂作用时间较短、主要降低餐后高血糖,适于以餐后血糖升高为主的糖尿病患者[1-2]。
注意事项:
主要不良反应为低血糖和体重增加等[5]。若服药剂量与饮食量不匹配,会引发低血糖甚至严重低血糖昏迷[4]。
此外,磺脲类药物发生低血糖事件的高危因素有高龄、饮酒、合并肝肾疾病、药物相互作用等[15]。
禁用于2型糖尿病伴酮症酸中毒、感染、外伤、重大手术等应激情况,以及严重肝肾功能不全等[5]。
格列奈类药物
格列奈类药物降糖机制类似磺脲类药物,但起效更快、改善胰岛素早相分泌更明显,主要降低餐后血糖[4]。
注意事项:
主要不良反应为低血糖和体重增加等[5]。
在相同降糖效力的前提下,格列奈类药物低血糖的风险较磺酰脲类药物低[4]。
禁用于2型糖尿病伴酮症酸中毒、感染、外伤、重大手术等应激情况,严重肝肾功能不全等[5]。
05. 短效胰岛素及速效胰岛素类似物
短效人胰岛素和速效胰岛素类似物主要用于控制餐后高血糖。速效胰岛素类似物降糖能力与短效人胰岛素相当,但在模拟生理性胰岛素分泌、降低餐后血糖幅度和低血糖风险方面优于人胰岛素[1-2]。预混胰岛素制剂包含一定比例的短效/速效胰岛素,也可降低餐后血糖[1-2]。
注意事项:
可引起低血糖,并增加体重[5]。
06. 其他
《胃排空速率变异与血糖调节的关系及基于胃排空速率的降糖策略》(2020年)中指出,Amylin制剂尚未在国内上市,根据相关文献报道Amylin是同胰岛素共分泌的胰腺激素,通过增加饱腹感而减少食物摄入、减慢胃排空速率、同时抑制胰高血糖素分泌。此外,因氧化应激可增加胃收缩而致快速胃排空、控制氧化应激和减少胃平滑肌收缩力的药物可降低平滑肌兴奋性,起到延缓胃排空的效果。
参考文献:
[1]中国2型糖尿病患者餐后高血糖管理专家共识(征求意见稿)[J].药品评价,2015,12(23):42-48
[2]中国2 型糖尿病患者餐后高血糖管理专家共识[J].中国糖尿病杂志,2016,24(5):385-389
[3]徐小涵等.胃排空速率变异与血糖调节的关系及基于胃排空速率的降糖策略[J]. 中华糖尿病杂志,2020,12 (5):336-339
[4]中国老年2型糖尿病诊疗措施专家共识(2018年版)[J].中华内科杂志,2018,57(9):626-634
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[6]二甲双胍临床应用专家共识(2018年版)[J].中国糖尿病杂志,2019,27(3):161-168
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[9] GLP-1受体激动剂临床应用专家指导意见[J].中国糖尿病杂志,2018,26(5):353-359
[10]改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议[J].中国循环杂志,2020,35(3):231-238
[11] 2型糖尿病分级诊疗与质量管理专家共识[J].中国医学前沿杂志,2020,12(5):38-52
[12] DPP-4抑制剂临床应用专家共识[J].中华内分泌代谢杂志,2018,34(11):899-902
[13] DPP-4抑制剂超药物说明书用法专家共识[J].药品评价,2014,11(13):10-17
[14]基于胰高血糖素样肽1降糖药物的临床应用共识[J].中华糖尿病杂志,2014,6(1):14-18
[15]磺脲类药物临床应用专家共识(2016年版)[J].药品评价,2017,14(1):5-11
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本文作者丨高丽丽
本文审核 | 主治医生 徐乃佳
责任编辑丨Amelia
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