使用免疫调节剂作为治疗方法丨杜兰大学医学院COVID-19摘要

原创 王晓岚 SIFIC感染官微

本文来自于杜兰大学医学院的COVID-19摘要。本期摘要中，编者回顾总结了近期在新冠治疗中使用免疫调节剂的研究和临床试验进展，并附有原文链接，内容非常翔实。根据编者的导语，本文无偿提供给任何需要并由此受益的人。为了帮助大家了解文中提及的，对有关COVID-19免疫响应途径现有的理解，译者在文末引用另一篇优秀的综述文章“Immunology of COVID-19: Current State of the Science”中的插图，以供参考。

使用免疫调节剂作为治疗方法-杜兰大学医学院COVID-19摘要

来源：COVID-19 Daily Digest Weekly Update:30-31 May 2020, School of Medicine, Tulane University https://t.e2ma.net/message/la4nfc/xzjytwd

原文注：“这些研究以及和研究相关的新闻摘要、分析和综述, 以杜兰大学医学院的名义周一至周五定期出版。内容是通过综述科学论文和预印本、著名媒体文章和科学新闻机构的内容而产生的。我们的目标是向杜兰社区传播最新的、最相关的COVID-19相关的科学、临床和公共卫生信息。秉承杜兰大学" Not for Oneself but for One’s Own "的宗旨，我们将把它提供给其他任何会受益的人。”

COVID-19的一些最严重的症状是由免疫系统本身引起的。有一些治疗方案，研究人员和科学家们正在探索一些方法，期望通过阻止这一免疫系统失衡的过程二发挥作用。与瑞德西韦等抗病毒治疗方法不同，这些策略针对的是患者体内的蛋白质和作用途径，而不是针对病毒本身。其中一些治疗方法已经在COVID-19患者中进行了尝试，结果好坏参半。

背景资料

免疫系统对抵御感染至关重要，但在其试图控制入侵的微生物的过程中，免疫系统也会造成重大损害。可能发生的损害类型取决于许多因素，包括微生物的类型、被感染者的年龄和免疫状态，以及感染时患者体内是否存在其他微生物。像SARS-CoV-2这样从动物身上跳到人类身上的病毒被称为人畜共患病的病毒，由于还未完全适应人类，这种病毒会引发更大的免疫反应（1）。免疫系统通过特定的蛋白质和传感器来识别病毒，从而引发防御性分子的释放，造成组织损伤（2）。在呼吸道病毒感染中，大部分的损伤来自于对病毒的免疫反应，而不是病毒本身（3）。呼吸系统中的细胞会产生一些信号分子来应对病毒感染，包括干扰素、IL-6和GM-CSF等。进入下呼吸道和呼吸道最低部位的感染，如SARS、MERS和流感等，会造成最严重的肺部损伤。在非常严重的情况下，一种称为细胞因子风暴（4）的过程会导致对感染的免疫反应失控。在严重的COVID-19病例中出现了细胞因子风暴的标志物（5）。SARS-CoV-2似乎会引起一种独特的免疫功能障碍（6），其特点是干扰素水平低，但信号分子（如IL-6）水平高（7）。虽然许多COVID-19患者的细胞因子水平较高（8），但只有最严重的病例才能准确地标示为真正的细胞因子风暴。

IL-6

白细胞介素6（IL-6）是一种信号转导分子，具有促炎和抗炎作用（9），对先天性免疫向适应性免疫过渡具有重要意义（10）（译者注：此处原文为：Interleukin 6 (IL-6) is a signaling molecule that has both pro and anti-inflammatory properties, and is important for the shift from adaptive to innate immunity）。在严重感染和败血症（11）患者中，IL-6会升高。对接受嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗的患者，针对IL-6的抗体可用于帮助控制细胞因子释放（12），也可用于引起白细胞增殖的罕见病（13）。在COVID-19患者中，已经发现重症患者的IL-6水平高度升高，而且IL-6升高也被证明与需要呼吸机支持的风险有关（14）。IL-6抗体已被用于尝试治疗COVID-19患者，但效果不一。在一项针对21例重症COVID-19住院患者的研究中（15），托珠单抗（IL-6受体抗体）迅速改善了重症COVID-19患者的临床预后。在另一项研究中（16），对15名疾病严重程度不同的COVID-19患者给予托西利珠单抗。总的来说，中重度患者在给予托西利珠单抗后，IL-6水平下降到接近正常；但是，危重症患者的反应不佳，4名危重症患者中有3名死亡。多篇预印版文章报道（17），部分重症患者在接受这些治疗后，病情有所好转，但结果好坏参半，并且无对照组。另一篇预印版文章发现（18），使用IL-6药物治疗会导致更大的继发感染风险。至少有16项评估IL-6类药物使用情况的临床试验正在进行中（19），目前NIH（20）的官方说法是没有足够的数据来建议使用或不使用这些药物。

GM-CSF

粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种白细胞生长因子（21）和促炎症免疫信号分子（22）。这种分子由许多不同类型的细胞产生（23），并与其他信号一起，可以使巨噬细胞产生细胞因子（24），从而驱动免疫反应。GM-CSF对肺部发育和抵抗肺部病原体有重要作用（25）。GM-CSF已被用于治疗肺部疾病（26）、急性呼吸窘迫综合征（虽然没有观察到任何益处（27））、化疗或癌症导致的白细胞减少（28）等患者。基于有希望的小鼠数据（29），靶向这种分子以治疗类风湿性关节炎（30）和哮喘（31）正在被探索中。在严重的COVID-19患者中，GM-CSF升高。一项预印本研究发现（32），COVID-19患者的细胞产生高浓度的GM-CSF分子。Roviant公司（33）正在利用这项研究佐证他们的抗GM-CSF抗体的临床试验。目前有多项（34）试验（35），包括正在进行的和计划中的试验（36），都在评估抗GM-CSF抗体治疗COVID-19的能力，但目前还没有公布详细的疗效结果。

JAK

JANUS激酶（JAK）蛋白是细胞信号通路中的关键角色，是治疗类风湿性关节炎等疾病药物的靶向目标。科学免疫学（37）概述了JAK抑制剂在COVID-19患者中应用的原理和目前的试验。这些可以口服的药物很可能只适用于病情较重的患者，不会用于普通人群。在一项对12名患者进行的临床研究中（38），对中度COVID-19肺炎患者给予抗JAK药物巴利替尼与抗病毒药物洛匹那韦联合治疗2周。没有记录到不良反应，患者的临床和实验室参数均有改善。此外，无一患者需要ICU护理，大部分患者出院。然而，许多人都在警告（39）不要在COVID-19患者中使用它们，理由是凝血问题（40），它们与其他病毒的活性增强有关（41），以及它们抑制干扰素等分子的能力（42），这些分子是对抗病毒感染所必需的。NIH COVID-19治疗指南小组（43）成员建议反对普遍使用JAK抑制剂，"因为它们具有广泛的免疫抑制作用"。但这并不代表反对在临床试验中使用它们。这一建议被认为是 "强烈的"，是基于专家的意见。这些药物在COVID-19治疗方案中是否会被证明有用，还有待观察。

其他治疗方法

有很多其他可以用来降低免疫系统能力的药物可供选择。以抗凝血特性而闻名的肝素就是其中之一。肝素已被证明可以降低各种疾病中的炎症标志物水平（44），包括哮喘、炎症性肠病和搭桥手术后的患者。在一项纳入449例重症COVID-19患者的临床研究中，接受肝素的患者比没有接受该药的患者有更好的生存率；不过，这只是在关注凝血相关评分较差的患者时才观察到的。当比较所有患者时，肝素对生存率没有影响，这意味着肝素的抗凝特性可能比抗炎作用更重要。在一项针对42例COVID-19患者的预印本研究中（45），接受低分子量肝素治疗的患者，其淋巴细胞百分比显著增加，凝血指标改善，IL-6降低。鉴于SARS-CoV-2显然有能力颠覆干扰素的产生（46），干扰素治疗也可能是COVID-19的另一个可行的治疗方案。干扰素治疗在其他病毒性感染中已经取得了成功，而且有强有力的临床前数据表明（47），这在COVID-19患者中可能效果良好。然而，NIH COVID-19治疗指南小组（48）的成员建议，由于其对SARS和MERS的治疗缺乏疗效，以及对毒性的担忧，不建议普遍使用干扰素治疗。

现在该怎么办？

大多数关于免疫调节治疗的数据都是非常早期的，而且参差不齐。IL-6是目前研究最多的靶点，目前已有一些人体数据。然而，目前尚未公布有合适的对照组的大规模临床试验数据。可能是没有一种单一的免疫调节疗法可以适用于所有病例。免疫调节疗法只对那些病情较重的患者有用。此外，由于它们针对的是免疫系统而非病毒本身，其疗效可能会有一定的局限性。需要在临床前和临床层面进行更多的研究，以评估什么样的策略最有用。

插图来源：Immunology of COVID-19 ：Current State of the Science

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.05.002

图1. 宿主先天免疫反应和冠状病毒拮抗机制。

概述先天性免疫感受（左）和干扰素信号转导（右），与SARS-CoV-1和MERS-CoV拮抗途径（红色）的已知机制的注释。

图2. SARS-CoV-2感染导致髓系细胞活化，改变NK细胞功能。

[根据初步的COVID-19研究和早期相关冠状病毒研究的数据]

感染的肺上皮细胞中的IL-6，IL-1β和IFN-I / III可以诱导常驻（交替）巨噬细胞中的炎症程序，同时从循环中募集炎症单核细胞以及粒细胞和淋巴细胞。参与的单核细胞所维持的IL-6和TNF-α可以驱动数个高度炎症级联反应。炎性单核细胞衍生的巨噬细胞可以多种方式放大机能障碍反应（在左上角列出）。全身性CRS和sHLH样炎症反应可诱发中性粒细胞胞外陷阱（NETosis）和微血栓形成，加重COVID-19的严重性。据称，其他髓样细胞（如pDC）在病毒控制中具有IFN依赖性作用。单核细胞源性CXCL9/10/11可能从血液中招募NK细胞。初步数据表明，这些NK细胞的抗病毒功能可能通过与SARS感染细胞和炎性单核细胞的串扰来调节。

虚线：待确认的途径。Arg1: 精氨酸酶1；iNOS: 诱导型一氧化氮合酶；Inflamm：炎症性，Mono..: monocytes; Macs: Macrophages; Eosino: 嗜酸性粒细胞; Neutro：中性粒细胞；NETosis。Neutrophil：中性粒细胞胞外陷阱细胞死亡。SHLH：继发性嗜血细胞性淋巴细胞增多症；

图3.T细胞对SARS-CoV-2的反应的工作模型 T细胞对SARS-CoV-2的反应的工作模型：外周血T细胞频率和表型的变化。

外周血T细胞的减少与疾病严重程度和炎症的相关性已经在COVID-19中被充分展示了。一些研究报告了活性CD4和CD8 T细胞数量的增加，在持续的COVID-19中，几项研究报告显示，基于抑制性标记物的连续表达和上调，以及潜在的多功能性和细胞毒性的减弱，活化的CD4和CD8 T细胞数量不断增加，这表明了在持久性COVID-19中其耗竭的表型。在严重疾病中，也已经报道了CD4 T细胞产生特定的炎症细胞因子。这一工作模式需要在今后的研究中确认和扩展，以评估外周血和组织中的病毒特异性T细胞响应。另外，需要更大和更明确的具有深度数据的患者群来定义疾病严重程度与T细胞表型之间的关系。

缩略语：IL，白细胞介素；IFN，干扰素 IL，白细胞介素；IFN，干扰素；TNF，肿瘤坏死因子；GM-CSF。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；GzmA/B，颗粒酶A/颗粒酶B。Prf1，穿孔蛋白。

图4. 可用的治疗方案来管理COVID-19免疫病理学和阻止病毒传播。

A. Rdrp抑制剂（Remdesivir、Favipavir）、蛋白酶抑制剂（Lopinavir/Ritonavir）和抗融合抑制剂（Arbidol）是目前正在对其控制SARS-CoV-2感染的疗效进行研究对的方案。B. 氯喹和羟氯喹会升高溶酶体内的pH值，破坏病毒通过胞内溶酶体途径的转运方式。溶酶体中蛋白水解功能的降低增强了在MHC复合体上呈递的抗原加工过程，并增加了Tregs上CTLA4的表达。。C. IL-6信号传导途径和其他细胞因子/趋化因子相关靶标的拮抗作用被认为可控制COVID-19 的细胞因子释放综合症（CRS），包括那些有助于促炎性单核细胞和巨噬细胞募集的诸如GM-CSF之类的分泌因子。D. 几种潜在的SARS-CoV-2中和抗体的来源，包括单克隆抗体、多克隆抗体和从恢复的COVID-19患者的康复血浆，正在被研究中。

缩略语：GM-CSF，粒细胞因子。GM-CSF，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子；CQ，氯喹；HCQ，羟基氯喹；RdRp，RNA依赖性RNA聚合酶。

参考资料来源：

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