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当“垃圾分类”遇上三阴性乳腺癌，需要做好哪几步？

2020-06-19 18:25

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创俞舜仁医学界肿瘤频道

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科团队的回答亮了！

说起三阴性乳腺癌（TNBC），你首先会想到什么？

小编听到这个名称的时候，感觉它就像一个大“垃圾篓”，将所有ER（雌激素受体）、PR（孕激素受体）和ERBB2（HER2）均为阴性的乳腺癌都扔进其中。

而在临床上，它们占乳腺癌总人群的20%左右。这类患者的早期复发风险高，预后相对较差，治疗以化疗为主，是乳腺癌领域的治疗难点。

很显然，在一切都讲究“分型”和“靶向”的精准治疗时代，如果要攻克TNBC，就需要合理地将它们进行“垃圾分类”，然后分而治之。

近期，“医学界”有幸邀请复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任邵志敏教授和江一舟副教授，对TNBC的分型诊治进行深入剖析。让我们看看这个全国领先的乳腺癌诊治团队是如何将TNBC进行“垃圾分类”的。

第一步：

深入探寻“垃圾”特征，绘制首个基因图谱

TNBC有哪些亚型？此前在国际上所有的TNBC研究课题中都没有给出明确的答案。

一方面，这涉及到样本量和样本的选择问题；其次，涉及到采用何种方法分析的问题。国外研究中，就有在样本差异不大的情况下，却导出来完全不同的研究结果的例子。

邵志敏教授提出：通过高通量基因芯片和测序技术，对基因序列和表达加强理解，绘制出TNBC的多组学图谱，或将有利于发现更多TNBC病人的特异靶点，进而使针对TNBC的精准靶向治疗成为可能。

循着这个思路，复旦大学附属肿瘤医院的四支专家团队共同攻关，历时五年，近2000个日日夜夜，数十次的全体会议，对465例TNBC标本展开研究，绘制出了全球最大的TNBC队列多组学图谱。（具体见：复旦大学附属肿瘤医院的女神节献礼 —— 我们从未放弃三阴性乳腺癌靶向治疗的希望）

研究团队根据表面蛋白的不同特征，邵志敏教授团队将TNBC分为4个不同的亚型：免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS）、间质型（MES）。该研究结果在去年发表在国际顶级肿瘤学杂志Cancer Cell上。

在TNBC的四种“复旦分型”中，每种分型对应着不同的不同病理特征、不同的靶点及不同的临床治疗策略。比如：

①IM型患者对PD-1/PD-L1免疫治疗较敏感；

②BLIS型患者有BRCA1/2突变、HRD评分较高，可用PARP抑制剂或铂类化疗；

③LAR型常出现于老年TNBC，存在较多的HER2突变比例，除了常规化疗外可用抗HER2或CDK4/6抑制剂进行靶向治疗；

④MES型患者的特征较少，预后较差，可以考虑抗肿瘤干细胞作为治疗策略。

表1 TNBC的“复旦分型”法

邵志敏教授指出，这是国际上首次基于多维大数据系统提出的TNBC分类标准，这为寻找到TNBC的靶点指明了新的方向。

第二步：简化分类手段，便于临床操作

以上分型方式虽然有一定的临床意义，但是临床上很难提取每个患者的肿瘤RNA进行测序，操作难度较大。因此，临床上急需更简易的方式来鉴别患者的这四种分型，进而指导患者的治疗。

江一舟副教授介绍，经过一系列的计算分析，研究团队设置了4个临床上常用的免疫组化标志物来进行分型，分别为雄激素受体（AR）、CD8、FOXC1（基底细胞的标记）及DCLK1（肿瘤干细胞的标记），得出患者的分型结果与RNA检测结果几乎一致。

“

因此，临床上我们采用这四种免疫组化（IHC）标志物对TNBC患者进行分型，同时寻找可靶向治疗的靶点，进行精准治疗。这项IHC研究在‘复旦分型’的基础研究及临床精准治疗研究中起到了承上启下的作用，发表在今年国际肿瘤学重要杂志The Oncologist上。

”

图1 基于IHC分类及基于mRNA分类的一致性评估结果

第三步：分层而治，各个击破

有了更为精准和便捷的分型手段，接下来就是把这些方法应用在临床，分析不同层级人群的基因组特征。

研究团队针对TNBC数据集，分析了400多例年轻（年龄≤39岁）、中年和老年（年龄≥65岁）患者的临床及基因组特征。这项研究发表于今年的国际肿瘤学重要杂志Cancer。

点击观看邵志敏教授精彩视频

结果显示，年轻TNBC患者拥有相对较差的生存预后、DNA修复上调、细胞周期及RNA代谢基因集上调，以及频繁的致病性胚系变异，主要特征表现在同源重组修复缺陷（HRD）相关突变，以及更多体细胞拷贝数改变。

图2 年轻与老年TNBC患者存在HRD相关突变的显著性差异

（备注：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001）

在老年TNBC患者中，近半数属于腔面雄激素受体亚型。老年TNBC患者具有以下特征：严重纤维化、较低的Ki-67指数，以及PIK3CA、KMT2D、ERBB2、ERBB3体细胞突变和其相应通路。老年TNBC患者也更可能出现可靶向治疗的突变。

图3 与年轻患者相比，有更多老年TNBC患者存在可靶向治疗的突变

（备注：*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001）

点击观看江一舟副教授精彩视频

江一舟副教授说道：

“

该结果中我们发现了年轻TNBC患者出现早期复发或转移的事件更多，存在较高比例的HRD突变，包括胚系致病性基因突变（BRCA1/2）。另外，年轻患者在细胞修复周期、RNA代谢等通路的基因表达水平更高。这种特征可能提示年轻患者可能对铂类药物和PARP抑制剂治疗更加敏感。因此，临床上年轻TNBC患者有必要进行基因检测。

在老年TNBC患者中，我们发现雄激素受体阳性的比例较高，达到近50%。这与我们传统意义上的TNBC与基底细胞样乳腺癌相接近的认知有所差异的。另外，老年患者的重度纤维化比例也较高、Ki-67指数较低，并且可靶向治疗的突变发生率较高，比如PIK3CA、ERBB2、ERBB3等。我们总结得出，老年TNBC患者用化疗的敏感性可能不如年轻患者，但是在化疗进展后可能有更多机会用靶向治疗。

”

第四步：“变废为宝”，精准施治

有了前期TNBC分型的奠基工作，接下来就是将这些诊断手段运用到临床治疗，通过对TNBC患者的精准靶向治疗来取得获益。

举个例子，在BRCA1/2突变的TNBC中，PARP抑制剂是很好的一种靶向药。OlympiAD研究已经证实，相比传统化疗，胚系BRCA突变患者使用PARP抑制剂奥拉帕利治疗可以显著延长中位无进展生存期（PFS），为7.0 vs 4.2个月。

因此，TNBC患者并非“无药可用”，只是既往没找到很好的靶点而已。

为了验证TNBC精准用药的疗效，邵教授团队近期开展了一项“伞形”研究，针对多线治疗进展后的TNBC患者进行分型及基因检测，来指导后续的相应靶向治疗，并取得了非常好的结果。

邵志敏教授说道：“在刚刚总结的数据中，约69例患者几乎‘无药可用’的患者，通过分型及精准治疗，获得了30%左右的客观缓解率（ORR）。这已经是非常不错的数据，意味着每三例难治的TNBC患者中就有一例达到肿瘤明显缩小。这些结果让我们看到了TNBC的治疗曙光，我们认为在亚组分型下的靶向精准治疗时TNBC未来的研究及发展方向。我们期待这项研究结果能为更多TNBC患者带来福音！”

江一舟副教授指出：“如邵教授所提，该研究根据亚组分型及基因突变分成了7个治疗臂。研究中，其中有2例70岁以上的TNBC患者，分别有HER2（ERBB2）突变及PIK3CA，我们给患者用了抗HER2靶向药及mTOR抑制剂，都取得了令人满意的疗效。对于年轻TNBC患者有更高比例的胚系BRCA1/2突变，我们在开展的研究中尝试使用PARP抑制剂进行治疗，也取得了不错的疗效。这项临床研究的初步结果也很好的地呼应了我们在Cancer发表的这篇研究，对不同年龄患者的治疗给予了不同的临床治疗侧重点，体现出精准化用药。”

最后，关于基因检测的临床价值，邵志敏教授谈到：“基因检测对乳腺癌的治疗非常重要。随着近些年基因检测技术的发展，价格已经有了大幅度降低，临床上也有更多患者有条件进行基因检测。在我们医院内仅花费7000元左右就能进行乳腺癌510个全套基因的检测。我认为，基因检测可以带给我们非常多的信息，包括突变类型、拷贝数情况、患者分型、HRD指数等，因此除了TNBC患者，基因检测对激素受体阳性型及HER2阳性型患者的治疗都具有重要指导意义，可指导靶向治疗及了解患者对铂类化疗的敏感性。”

总结

要做好TNBC的“垃圾分类”，这么一个看似简单的问题，却隐藏着科研团队漫长的艰辛探索。将临床分型及基因特征相结合，精准治疗时代下，攻坚TNBC指日可待！

参考文献：

[1]Ding Ma, Yi-Zhou Jiang, Yi Xiao，et al. Integrated Molecular Profiling of Young and Elderly Patients With Triple-Negative Breast Cancer Indicates Different Biological Bases and Clinical Management Strategies. Cancer. 2020

[2]Shen Zhao, Ding Ma, Yi Xiao, et al. Molecular Subtyping of Triple-Negative Breast Cancers by Immunohistochemistry: Molecular Basis and Clinical Relevance. The Oncologist. 2020

[3]Yi-Zhou Jiang, Ding Ma, Chen Suo，et al. Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies. Cancer Cell. 2019

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