新英格兰医学杂志：A型新冠感染者比其他血型更易呼吸衰竭

来自中国的研究者此前曾刊文指出，A型血相对其他血型对新冠更易感，O型血相对其他血型对新冠不那么易感。国际权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊发的来自挪威、德国的最新研究进一步发现：血型与新冠感染后的症状严重程度也存在相关性。具体来说，就是A型血相对其他血型在感染新冠后出现呼吸衰竭的风险更高；而O型血相对其他血型感染新冠后出现呼吸衰竭的风险相对较低，具有一定保护功能。

以上研究来自挪威奥斯陆大学、德国Christian-Albrechts大学等机构，题为呼吸衰竭新冠重症患者的全基因组相关性分析（Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure），刊发时间为当地时间6月17日。值得注意的是，6月初，美国基因检测公司23andMe也曾发布一项涉及75万人的研究，显示O型血感染新冠病毒、并因此住院的概率低于其他血型。

新冠病毒（SARS-CoV-2）感染患者在疾病表现上有巨大的差异。研究者通过全基因组关联分析，来识别与Covid-19发病相关的潜在遗传因素。研究发现：3p21.31基因座上的rs11385942、基因座9q34.2上的rs657152与呼吸衰竭之间存在交叉复制关联。9q34.2基因座的关联信号与ABO血型基因座一致；血型特异性分析显示，A血型的风险高于其他血型（p=0.0001.48），与其他血型相比，O组具有保护作用（p = 0.000106）。

研究表明，呼吸衰竭的新冠患者中发现了一个3p21.31基因簇作为遗传易感性位点，并证实可能与ABO血型系统有关。同时研究发现在3p21.31基因座的关联信号跨越SLC6A20、LZTFL1、CCR9、FYCO1、CXCR6和XCR1基因。

研究者表示，新冠感染者绝大多数只有轻微症状，甚至无症状，而一旦出现由肺间质性肺炎和急性呼吸窘迫综合征相关的严重呼吸衰竭，则容易出现死亡。严重的新冠呼吸衰竭患者需要早期和长期的机械通气支持。但目前人们对Covid-19和相关呼吸衰竭的发病机制了解甚少。新冠重症患者淋巴细胞性内皮炎和弥漫性微血管、大血管血栓栓塞并发症提示，Covid-19是一种涉及血管内皮损伤的全身性疾。

于是，研究者在2020年初意大利和西班牙疫情高峰期，进行了一项全基因组关联研究(GWAS)，试图描述导致Covid-19严重呼吸衰竭患者的遗传因素。

该研究对1980名出现呼吸衰竭的新冠重症患者患者进行全基因组关联研究，这些患者来自欧洲疫情重灾区的意大利、西班牙的7家医院。经过质量控制和排除异常值后，研究者最终的分析了包括来自意大利的835名患者和1255名对照组参与者，以及来自西班牙的775名患者和950名对照组参与者。研究总共分析了8582968个单核苷酸多态性，并对两个对照组进行了荟萃分析。

在主荟萃分析中，研究者发现两个与新冠病毒诱导的呼吸衰竭相关的基因座(P<5×10的负8次方)：3p21.31基因座的rs11385942位点插入缺失GA或G变异位点 (GA等位基因优势比为1.77；95%置信区间，1.48 -2.11)； 9q34.2基因座的rs657152 A或C SNP (A等位基因的优势比为1.32；95% 置信区间, 1.20 - 1.47)。

在主分析中，另外24个不同的基因组位点显示了与新冠病毒引起的呼吸衰竭相关的提示证据(P<1×10−5)。基因座3p21.31和9q34.2的关联信号分别被精细映射到22和38个变异，有95%以上的确定性。

染色体3P21.31

3p21.31基因座关联信号由6个基因组成(SLC6A20、LZTFL1、CCR9、FYCO1、CXCR6和XCR1)。rs11385942的风险等位基因GA与CXCR6表达降低、SLC6A20表达升高相关，而LZTFL1在人肺细胞中强表达。在两项主要荟萃分析中，研究者发现接受机械通气的患者中的3p21.31 (rs11385942)风险等位基因变异频率高于仅接受氧补充的患者(优势比为1.70;95% 置信区间 1.27 -2.26;P=3.30×10−4)和校正了年龄和性别的荟萃分析(优势比1.56；95%置信区间, 1.17 ~ 2.01;P = 0.003)。

ABO基因座

在9q34.2基因座，其关联信号与ABO血型基因座一致。与对照组相比，Covid-19呼吸衰竭患者ABO血型分布(由三种不同SNPs基因型组合预测)存在偏倚。在校正了年龄和性别的荟萃分析中，我们发现A血型患者的风险高于其他血型患者(优势比为1.45;95% CI, 1.20至1.75；P=1.48×10−4)，与其他血型相比，O组有保护作用(优势比0.65;95% CI, 0.53- 0.79;P = 1.06×10−5)。西班牙和意大利病例对照分析中，相关性和效应方向是一致的。研究者发现仅接受补氧治疗的患者与接受任何机械通气治疗的患者的血型分布无显著差异。

为何血型与新冠感染后症状严重性相关联？研究者认为可能的解释是：在3p21.31染色体上，峰值关联信号覆盖了6个基因簇(SLC6A20、LZTFL1、CCR9、FYCO1、CXCR6和XCR1)，其中一些基因具有可能与Covid-19相关的功能。

目前的数据并不能可靠地指出致病基因。一个候选基因是SLC6A20，它编码钠亚胺酸(脯氨酸)转运体1 (SIT1)，并在功能上与血管紧张素转换酶2 (SARS-CoV-2细胞表面受体)相互作用。然而，该位点还包含编码趋化因子受体的基因，包括CC基序趋化因子受体9 (CCR9)和C-X-C基序趋化因子受体6 (CXCR6)，后者在对呼吸道病原体(包括流感病毒)持续免疫反应过程中调控肺内记忆CD8 T细胞的特定位置。侧翼基因(如CCR1和CCR2)也具有相关功能，需要进一步研究来描述检测到的关联的功能后果。

此前，来自中国的研究则发现了新冠易感性与血型之间可能存在一定关联。

南方科技大学、上海交大、武汉中南医院、武汉金银潭医院等8家单位的研究显示：A、B、O、AB血型与新冠肺炎易感性存在关联，这也是该领域的首份研究。该论文题为“Relationship between the ABO Blood Group and the COVID-19 Susceptibility，于当地时间3月17日刊发在预印本平台medRxiv。

论文的结论具体来说，O型血对新冠肺炎相对不易感，风险较低；A型血对新冠肺炎相对易感，风险也较高。该研究提示：

（1）A型血可能需要特别加强个人保护以减少感染机会；

（2）新冠病毒感染的A型血患者可能需要接受更多的监护和治疗；

（3）作为新冠病毒治疗的常规部分，在患者和医务人员中引入ABO血型可能会帮助评估人们的风险暴露水平。

该研究的样本来自武汉和深圳的三家三甲医院，分别是：武汉市金银潭医院的1775例COVID-19患者，其中206例死亡；武汉大学人民医院的113名患者；深圳市第三人民医院的285名患者。研究人员主要检测这些患者的ABO血型，新冠肺炎的感染发生情况以及死亡情况。统计分析采用的方法是单因素方差分析 (one-way ANOVA)和双尾(2-tailed)卡方检验。研究还设置了随机效应模型(REM)，对不同医院的数据进行Meta分析。

研究显示，在武汉市3694名正常人中， A、B、AB和O型血的占比分别为32.16％、24.90％、9.10％和33.84％。而在武汉市金银潭医院的1775名COVID-19患者中，A、B、AB和O的占比37.75％，26.42％，10.03％和25.80％。

值得注意的是，COVID-19患者中血型A比例和O的比例分别显著高于和低于正常人比例（P <0.001）。

武汉大学人民医院和深圳市第三人民医院这两家三甲医院的398名患者也观察到了相似的ABO分布模式。

分析结果显示，与O、B、AB血型相比，A血型的COVID-19感染风险显著升高（OR为1.20；95％置信区间CI为1.02-1.43，P=0.02）。与A、B、AB血型相比，O型血型的传染病风险显著降低（OR为0.67；95％CI为0.60-0.75，P <0.001）。

也就是说，与非A血型相比，具有A血型的人获得COVID-19的风险明显更高，而与O血型相比，O血型的感染风险显著降低。

此前也有一些研究显示，一些病毒感染的易感性与ABO血型有关。例如，诺沃克病毒和乙型肝炎具有明确的血型易感性。而据此前报道，O型血的个体感染SARS冠状病毒的可能性也较小。