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干燥综合征的分层和治疗有何进展？

2020-06-09 07:43

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创张霞医学界风湿与肾病频道

EULAR 2020，我们一起听！

编者按

2020年6月3日，欧洲风湿病年会（EULAR）正式拉开帷幕。由于COVID-19疫情影响，本次会议在线上举办。为第一时间掌握风湿免疫学领域最新、最热的国际前沿动态，“医学界风湿与肾病频道”特邀北京大学人民医院风湿免疫科主治医师张霞为大家带来精彩的会议报道！

干燥综合征病因复杂，临床表现多样，淋巴瘤发生风险高，免疫调节异常与临床症状之间的对应关系是不明确的，例如乏力、疼痛这类临床表现的靶组织是不清楚的。由于SS疾病的多样性，临床上病情监测及临床试验中定义可靠的试验终点面临挑战。

为了寻求基于临床症状的分层方法及探索与疾病病理、治疗反应的关系，来自英国Newcastle大学的Wan Fai Ng教授荟萃分析干燥5个常见的临床症状（疼痛、乏力、干燥症、焦虑、抑郁），利用英国SS注册数据库（UKPSSR）进行回归分析，定义出4个组：少症状组（low symptom burden，LSB）、多症状组（high symptom burden，HSB）, 主要伴发乏力的干燥症（dryness dominant with fatigue，DDF）, 主要伴发乏力的疼痛组（pain dominant with fatigue，PDF）。外周血抗SSA、抗SSB抗体、IgG、β2微球蛋白、CXCL13浓度及转录组学模型在各组之间有统计学差异，采用挪威及法国的SS注册数据库进行验证呈现同样地结果。

基于此分层结果，两项临床试验再分析发现，在HSB组羟氯喹治疗较对照组有统计学差异，而在DDF组美罗华治疗较安慰组有统计学差异。因此，患者分层为临床病情监测、治疗决策及临床试验设计提供更可靠的评估指标。

来自法国巴黎大学的Xavier Mariette教授对干燥综合征的治疗新进展作了详细讲解，基于SS的发病机制研究，治疗相关临床研究进展如下：

作用于T细胞及细胞因子：

（1）研究发现，SS患者血清IL-17及干扰素升高，两者协同促进腺体上皮细胞与T细胞相互作用，抗IL-17R单抗（OSE-127）可降低SS患者干扰素基因表达，从而抑制T细胞和上皮细胞的相互作用。

（2）来氟米特联合羟氯喹治疗SS的前瞻性临床研究，结果显示治疗8周时ESSDAI及ESSPRI较基线明显降低，IgG水平下降，提示可能同时抑制B细胞的活化。

（3）关于作用于T细胞的阿巴西普治疗SS，最新的两项临床研究发现169天时阿巴西普治疗组与安慰剂对照组无统计学差异，疗效欠佳。

作用于B细胞及BAFF：

（1）抗CD40单抗（CFZ533）治疗SS的随机IIa期临床研究，纳入44例患者，CFZ533组29例(其中3mg/kg皮下8例或10mg/kg静点21例)，安慰剂对照组15例，结果显示12周时与对照组相比CFZ533（10mg/kg）组ESSDAI下降5.64，3mg/kg组疗效不明显，安全性方面除1例房颤外无其它不良反应。

（2）前期研究发现美罗华治疗后血清BAFF水平升高，会增加自身反应性的B细胞活化，因此，美罗华治疗后通过抗BAFF治疗抑制自身反应性B细胞活化可能获益。Kevin Chevalier等应用抗BAFF单抗治疗3例对常规用药及美罗华治疗反应欠佳的难治性SS患者，结果显示治疗3个月患者ESSDAI较基线明显下降，激素逐渐减量，患者病情改善。

(3)目前兼具B细胞清除和BAFF抑制功能的抗BAFF受体单抗正在临床试验阶段。会上来自德国柏林的Thomas Dörner教授报详细介绍了抗BAFF受体单抗ianalumab（VAY736）治疗干燥综合征为期52周的2b期随机双盲安慰剂临床研究，主要明确用药剂量、临床疗效及安全性。纳入190例ESSDAI≥6及ESSPRI≥5的干燥患者，1:1:1:1随机分为四组，分别给予皮下注射VAY736 5mg，50mg，300mg及安慰剂，以24周时ESSDAI较基线改变为主要研究终点。研究发现，24周时，300mg剂量组ESSDAI反应率（89.4%）较安慰剂对照组（61.2%）高28.1%，但5mg及50mg剂量组与对照组相比无统计学差异，各组无明显不良反应发生。

作用于浆母细胞及浆细胞：

如抗CD38单抗（Daratumumab）、抗BCMA单抗等，但目前这些新药主要在多发性骨髓瘤中研究应用，在自身免疫领域未来有待进一步研究。

其它：

目前作用于不同靶点的多种治疗干燥的新药物正在临床试验研究中（见图），其它如PI3激酶抑制剂、JAK抑制剂等。