胰岛素合成终于揭秘，或可成为治愈糖尿病新靶点

原创 鲸鱼 医学界内分泌频道

前沿资讯抢先知——一周资讯第166期：最新研究不但给你介绍胰岛素原的“朋友圈”，还发现了2型糖尿病的全新药物靶点！

本周提要

01. 胰岛素合成秘密被揭示，PRDX4或成糖尿病治疗新靶点？

02. 新老结合、两药联用，糖尿病治疗可以没有副作用？

03. 孕妇甲状腺功能对胎儿影响如何，孕期甲状腺素到底补不补？

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胰岛素合成秘密被揭示，PRDX4或成糖尿病治疗新靶点？

DOI: 10.2337/db20-0245.

1921年，加拿大生理学家班廷发现了胰岛素，改变了无数糖尿病患者的生活。然而，100年来人们其实还是没弄明白胰岛素是如何从胰岛素原（proinsulin）变成胰岛素……

为此，最近发表在Diabetes的研究首次绘制了胰岛素原的“朋友圈”，涉及超过400多种蛋白质；研究还顺便发现了一种对胰岛素原折叠和胰岛素产生十分重要的蛋白质PRDX4，被认为可能是糖尿病治疗新靶点。

图 1.1 研究发表于Diabetes

这项来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的研究，从6名健康的白种人、西班牙裔、非洲裔男女志愿者的体内获取了胰岛组织，其中含有能够产生胰岛素的β细胞。β细胞最主要的功能就是根据机体的需要合成胰岛素，而这一过程需要β细胞正确地折叠和运输前体胰岛素原。研究人员使用了一种全新的分子技术，分离了胰岛素原在β细胞内转移并被加工成胰岛素时与胰岛素物理相互作用或“接触”的所有蛋白质。

图 1.2 胰岛素原的“朋友圈”可真不小！

这是人们首次为胰岛素原绘制“朋友圈”地图，胰岛素的正确合成有赖于这些“好朋友”的帮助。然而，在2型糖尿病患者中，产生胰岛素的β细胞会逐渐“燃尽”死亡，胰岛素原的错误折叠在β细胞衰竭和2型糖尿病的发病过程中具有重要的作用。而通过靶向胰岛素原错误折叠相关的蛋白，则有望保护、甚至恢复β细胞的健康。

图 1.3 PRDX4算得上是胰岛素原的“挚友”

此次研究中发现的蛋白质PRDX4就是这样一种重要的蛋白质。2型糖尿病患者的β细胞磺酰化PRDX4水平比正常人群更高，这可能与氧化应激或高血糖引起的胰岛素原错误折叠伴随的PRDX4的磺酰化有关，通过添加外源性的PRDX4可以改善胰岛素原的折叠。因此，研究人员推测提高PRDX4水平或许可以成为治疗糖尿病患者的新靶点。

如果研究人员可以找到修复或者预防错误折叠的干预措施，那么这一靶点可能实现2型糖尿病的功能性治愈。目前大多数糖尿病药物可帮助组织吸收更多葡萄糖或增加胰岛素分泌，但还没有药物可以促进胰岛素原正确折叠以保持β细胞功能。

图 1.4 研究作者Pamela Itkin-Ansari, PhD & Randal Kaufman, PhD

研究作者Pamela Itkin-Ansari教授回忆到，她的父亲就是因为糖尿病而去世的，因此她深切地了解糖尿病究竟是怎样的一种疾病。如果她从事的研究能转化为有效的治疗，那么糖尿病患者和患者家属的生活可能会就此改变。她希望能够继续研究，让2型糖尿病患者能够过上健康长寿的生活。

REF:

[1] Tran DT, Pottekat A, Mir SA, et al. Unbiased Profiling of the Human Proinsulin Biosynthetic Interaction Network Reveals a Role For Peroxiredoxin 4 in Proinsulin Folding [published online ahead of print, 2020 May 26]. Diabetes. 2020;db200245. doi:10.2337/db20-0245.

[2] Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute. First map of proinsulin’s “social network” reveals new drug target for type 2 diabetes. May 27, 2020. Avaliable via https://www.sbpdiscovery.org/news/first-map-of-proinsulins-social-network-reveals-new-drug-target-for-type-2-diabetes on 2020-05-31.

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新老结合、两药联用，糖尿病治疗未来可以没有副作用？

DOI: 10.1016/j.cmet.2020.04.020.

罗格列酮（Rosiglitazone）能够提高胰岛素敏感性和葡萄糖耐量，很早就被批准作为降糖药使用，但其引起心血管疾病、骨质疏松、体重增加和体液潴留的不良反应，让人们对其逐渐敬而远之。

不过，最近正在研发之中的新药或许能让这一老药焕发新生！这项发表在Cell Metabolism上的研究发现，联用这两种药物或许可以强强联合，降低降糖药的不良反应。

图 2.1 研究发表于Cell Metab

这项来自德克萨斯大学达拉斯西南医学中心的研究分析了一种被称作化合物A（Compound A）的新药。这种新药可以激活脂肪细胞和某些免疫系统细胞中的G蛋白偶联受体120（GPR120），类似于天然的GPR120激活剂omega-3脂肪酸，可降低炎症和改善胰岛素敏感性。

罗格列酮则是一种PPARγ激动剂，GPR120是脂肪细胞中的PPARγ的靶基因，而GPR120又通过诱导内源性配体15d-PGJ2并通过阻断ERK介导的PPARγ抑制作用来增强PPARγ活性。GPR120和PPARg激动剂均具有抗炎和胰岛素增敏的作用，但尚未有研究分析过两种药物联用对于胰岛素敏感性的作用。

图 2.2 两种药物强强联合

在小鼠中的实验发现，仅使用小剂量的罗格列酮无法改变其胰岛素敏感性，也没有出现明显的不良反应。说白了就是，这药吃了也白吃！

不过，如果能够联合使用化合物A和最小剂量的罗格列酮就可以获得最大剂量罗格列酮的效果，充分激活机体的胰岛素敏感性。同时，还不会出现体重增加、体液潴留等罗格列酮原有的不良反应。同时，目前的研究还发现罗格列酮对脂肪细胞靶点PPARγ的作用也可以在GPR120被激活的情况下得到增强。

肥胖是人体出现胰岛素抵抗以及发生2型糖尿病的主要原因，以PPARγ为靶点的噻唑烷二酮类药物TZDs在治疗2型糖尿病上很有效，但其临床应用却受到了临床不良反应的限制。如果联合使用两种药物能够让糖尿病小鼠的胰岛素敏感性显著提升，高于单独用药的效果，同时还能避免各种不良反应，那么这种联合治疗方案无疑具有非常广阔的临床前景。

图 2.3 研究作者Dayoung Oh, PhD

不过，研究作者Dayoung Oh教授还是指出，两药联用对于罗格列酮的骨质疏松和心血管副作用的减轻效果还有待进一步研究，但减少其用量显然是减轻甚至消除这些不良影响的有效手段。研究人员接下来将分析激活GPR120减少了罗格列酮副作用的具体机制，未来还希望能够在糖尿病患者中尝试联用两种药物，在避免副作用的同时完成糖尿病治疗。

REF:

[1] Paschoal VA, Walenta E, Talukdar S, et al. Positive Reinforcing Mechanisms between GPR120 and PPARγ Modulate Insulin Sensitivity [published online ahead of print, 2020 May 10]. Cell Metab. 2020;S1550-4131(20)30237-0. doi:10.1016/j.cmet.2020.04.020.

[2] UT Southwestern Medical Center. Drug combination could eliminate side effects of once-popular diabetes treatment. May 20, 2020. Avaliable via https://www.utsouthwestern.edu/newsroom/articles/year-2020/drug-combination-could-eliminate-diabetes-treatment-side-effects.html on 2020-05-31.

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孕妇甲状腺功能对胎儿影响几何，甲状腺素到底吃不吃？

DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30061-9; 10.1016/S2213-8587(20)30108-X.

甲状腺素是妊娠过程中调节胎儿生长发育的重要因素，胎儿的甲状腺素主要来源于母体。对于出现临床明显甲状腺功能减退的孕妇服用左甲状腺素是一种常规的做法，但这一做法其实仍然需要坚实的证据支持。

对于亚临床甲状腺功能减退、孤立性甲状腺功能低下血症和亚临床甲状腺功能亢进等轻度甲状腺功能异常的处理则还没有共识。最近发表在Lancet Diabetes Endocrinology上的系统综述与荟萃分析就分析了甲状腺素和胎儿发育之间的关系。

图 3.1 研究发表于Lancet Diabetes Endocrinol

这项来自荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心的研究主要分析孕妇甲状腺功能水平与胎儿出生体重之间的关系。

出生体重是胎儿生长、发育、营养和其他宫内暴露因素的重要标志。低出生体重/小于胎龄儿（SGA）是新生儿死亡主要危险因素并且与长大以后非传染性疾病的风险增加相关；而大于胎龄儿（LGA） 则是剖宫产、产后出血、新生儿低血糖症并且与长大后肥胖的风险增加相关。

已有的观察性研究则提示，正常高值的血清游离甲状腺素（FT4）水平与胎儿生长受损和较低的出生体重有关，因此左甲状腺素治疗过度可能会带来潜在风险。但是，对单纯促甲状腺激素（TSH）升高的亚临床甲减或者单纯的FT4降低进行的研究很少，这项研究首次荟萃分析了对这一领域的研究。

这项系统综述和荟萃分析纳入了来自15项公开的前瞻性队列研究以及5项未公开的数据集，共计48145名孕妇相关样本信息。其中，3.1%的孕妇患有亚临床甲减，仅出现TSH上升；2.2％的孕妇存在低甲状腺素血症，仅出现FT4降低。分析结果显示，与甲状腺功能正常的孕妇相比，亚临床甲减孕妇生产小于胎龄儿的发生率更高（11.8％ vs 10.0％，OR 1.24，95%CI 1.04-1.48；p=0.015）、胎儿平均出生体重较低（p=0.0015）；而低甲状腺素血症孕妇生产小于胎龄儿的发生率更低（7.3％ vs 10.0％，OR 0.70，95%CI 0.55-0.91；p=0.0073）、胎儿平均出生体重较高（p=0.0012）。

图 3.2 甲状腺功能状态与小于胎龄儿/大于胎龄儿/出生体重有关

图 3.3 FT4/TSH水平与小于胎龄儿/大于胎龄儿/出生体重有关

研究人员指出，TSH水平上升和水平下降引起的两种不同的甲状腺功能异常对于胎儿结局的影响并不相同。这些结果使人们对孕妇甲状腺功能和胎儿结局之间的复杂关系有了更深入的了解——在孕期使用左甲状腺素治疗时需要更多考虑这些潜在的风险和益处。

同时其他发表的评论也指出，需要尽力在孕妇的甲状腺功能、左甲状腺素使用和胎儿的出生体重之间取得微妙的平衡。

REF:

[1] Derakhshan A, Peeters RP, Taylor PN, et al. Association of maternal thyroid function with birthweight: a systematic review and individual-participant data meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(6):501‐510. doi:10.1016/S2213-8587(20)30061-9.

[2] Dhillon-Smith RK. Maternal thyroid function, levothyroxine, and birthweight-a balancing act. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(6):461‐462. doi:10.1016/S2213-8587(20)30108-X.

本文首发丨医学界内分泌频道

本文作者丨鲸鱼

审核 | 主治医师 徐乃佳

责任编辑丨Amelia

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