《Science》：想避免早衰？先照顾好自己的T细胞吧

原创 马猴 时光派 来自专辑前沿追新

@马猴

亚利桑那大学

神经科学与认知科学

朋友，干了这杯缸中脑

前段时间，时光派把“提升免疫力”这个骗局好好地锤了一遍。但各位可千万不要觉得，今后就能对自己的免疫体统爱答不理。

近日的一项研究表明：代谢不健康的免疫T细胞，与早衰存在着密切的联系[1]。

这项研究于2020年5月21日发表在顶级科研期刊《Science》上

在这项发表在顶级科研期刊《Science》上的报告中，一支来自西班牙的团队使用基因手段，靶向破坏了小鼠（下称实验组小鼠）T细胞中的电子传递链，引发了严重的T细胞线粒体功能障碍。接着，T细胞就集体“癫狂”了。

线粒体出了问题的T细胞，在实验组小鼠体内疯狂释放IFN-γ和TNF-α等炎症因子，改变自己的分化倾向，使得实验组小鼠（7个月大）的整个免疫系统表现出严重的亲炎症倾向，慢性炎症水平变得比正常老年小鼠（22个月大）还要高。

T细胞异常的小鼠体内IFN-γ和TNF-α等1型细胞因子水平显著提升，IL-6等炎症指标甚至高于普通老年小鼠。（灰色：正常年轻小鼠。红色：实验组小鼠。蓝色：正常老年小鼠。）

在引发慢性炎症的同时，不健康的T细胞还放弃了自己的本职工作，导致实验组小鼠的免疫力出现了大幅下降。

研究人员在使用一种类似天花的病毒（ECTV）感染了多组小鼠后，发现正常的年轻小鼠（7个月大）能够轻松的抵御这种病毒，而实验组小鼠和老年小鼠则在十天内就全部死于感染。

ECTV在10天内杀死了所有的T细胞异常小鼠和正常老年小鼠，但是普通的年轻小鼠则能够轻松抵御这种感染。

更致命的是，这些小鼠还出现了大量的心血管和代谢问题。实验组小鼠普遍患有心脏萎缩，左心室不论厚度、尺寸还是容量都明显低于正常水平，心肌细胞也更小。

代谢方面，实验组小鼠葡萄糖吸收能力极低；行动缓慢四肢乏力，但是能量消耗却异常巨大。

T细胞异常小鼠的胰岛素吸收能力显著降低

除此之外，驼背、贫血、肌肉纤维直径减小、各组织衰老细胞标识的表达，几乎所有的衰老相关症状，都出现在了实验组小鼠身上。

显然，代谢异常的T细胞在小鼠体内引发了早衰，并且使得这些小鼠的寿命缩短了整整一倍。

T细胞异常小鼠的肌肉纤维明显缩小

T细胞异常小鼠各组织细胞中的衰老细胞标识有明显提升

谁能想到，异常的T细胞，居然能引发这么多衰老症状。

回想一下，所有变化的源头，无非就是T细胞大量的释放了IFN-γ和TNF-α等炎症因子，那么只要能够修正这一源头，所有的衰老相关症状，也就应该会被一并修复。

经过筛查后研究人员发现，对实验组小鼠使用抗炎药依那西普，有针对性的抑制了TNF-α对细胞的影响后，小鼠的早衰状况表现出了全面的好转。

更进一步的想，考虑到此次T细胞异常的根源是线粒体功能的障碍，研究人员又让实验小鼠进行了为期10周的NR摄入，试图通过这种NAD+前体，来提升实验组小鼠NAD+/NADH的比例，从而修复线粒体的功能异常，发现这种方式也可以大幅的扭转几乎全部的衰老相关症状。

至此，本项研究的数据，已经足够建立起一个完整的免疫代谢与衰老相关症状关系图：

当T细胞中的线粒体开始出现功能障碍后，会释放大量的TNF-α等1型细胞因子，引发多种衰老相关症状。抑制1型细胞因子（如使用依那西普），或回复线粒体功能（如补充NAD+），都可以有效逆转衰老症状。

时光派点评

如果说，这篇文章只能让读者记住一句话，我希望是下面这句来自著名抗衰学者Judith Campisi教授的评论：

“这项研究确实加深了我们对免疫系统与衰老关系的理解，但是作者所使用的模型是否真的等同于自然衰老，我不知道[2]。”

实验中的小鼠在T细胞代谢出现问题后，引发的所有这些问题，其实比起衰老，更接近我们所说的早衰症。

比如说体重，实验组小鼠的体重，并没有像正常的衰老模型一样有所升高[3]，反而是随着体内的脂肪含量一并减少，结合小鼠体内ATGL等脂肪酶表达水平提升等数据，不难推测出，实验组小鼠变得更倾向于分解脂肪，这属于自然衰老与早衰症的典型区别之一[4]。

早衰症并不应该被理解成一种加速的衰老，两者之间虽然共有大量相同的分子通路，遗传标识，但是也存在着诸多决定性的不同[5]。笔者看到有不少报道，都把这项研究解读为“T细胞异常是造成衰老的原因”，也不知道是无心之过还是有意为止，所以在这里专程强调一下。

同理还有前段时间闹得沸沸扬扬的“PAPD5抑制剂修复端粒”事件[6]。那项研究使用的是端粒综合征模型，而且还是端粒综合征患者的干细胞模型，也是不能够被等同于自然衰老中端粒损耗的事情，结果国内媒体又是一片“端粒问题已被解决”“永生将要实现”，哎。。。

不知道大家有没有看过国内很多媒体对这项PAPD5抑制剂恢复端粒酶活性的研究的报道。

反正按照这些媒体的说法，我国人民平均每周要实现3次左右的永生。希望大家今后在读到相关文章时，不要被这些有煽动性的结论所误导，时光派今后也会竭尽所能，在第一时间为大家带来这些研究客观的，科学的分析。

THE END

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参考文献

[1]. Desdín-Micó, Gabriela, et al. “T Cells with Dysfunctional Mitochondria Induce Multimorbidity and Premature Senescence.” Science, 2020, doi:10.1126/science.aax0860.

[2]. LeslieMay, Mitch, et al. “Defective Immune Cells Could Make Us Old.” Science, 22 May 2020, www.sciencemag.org/news/2020/05/defective-immune-cells-could-make-us-old.

[3]. Pirzgalska, Roksana M, et al. “Sympathetic Neuron–Associated Macrophages Contribute to Obesity by Importing and Metabolizing Norepinephrine.” Nature Medicine, vol. 23, no. 11, Sept. 2017, pp. 1309–1318., doi:10.1038/nm.4422.

[4]. Kreienkamp, Ray, et al. “Doubled Lifespan and Patient‐like Pathologies in Progeria Mice Fed High‐Fat Diet.” Aging Cell, Dec. 2018, doi:10.1111/acel.12852.

[5]. Burtner, Christopher R., and Brian K. Kennedy. “Progeria Syndromes and Ageing: What Is the Connection?” Nature Reviews Molecular Cell Biology, vol. 11, no. 8, 2010, pp. 567–578., doi:10.1038/nrm2944.

[6]. Nagpal, Neha, et al. “Small-Molecule PAPD5 Inhibitors Restore Telomerase Activity in Patient Stem Cells.” Cell Stem Cell, 2020, doi:10.1016/j.stem.2020.03.016.

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