替格瑞洛的罕见不良反应——阵发性房颤

原创 海宝药师 哆啦问药 来自专辑哆啦问药原创合辑

近期，一则病例报道引起我的关注：

替格瑞洛是一种新型的直接和可逆的P2Y12受体拮抗剂。

PLATO研究显示：替格瑞洛在减少ACS患者心血管事件方面优于氯吡格雷。

最近的PEGASUS-TIMI试验表明：在33个月的随访中，替格瑞洛显著降低了先前心肌梗死患者的心血管死亡、心肌梗死或中风风险。

然而，正如说明书中提到的，在替格瑞洛治疗期间观察到一些不良反应，如缓慢的心律失常，包括窦结暂停和房室传导阻滞和替格瑞洛相关的呼吸困难，这是导致患者随访过程中停药的主要原因。

| 说明书|

Zhang等人首次报告一位不稳定型心绞痛患者，有阵发性房颤病史，在使用替格瑞洛后发生复发性房颤。

作者提出替格瑞洛有抑制红细胞对腺苷再摄取和血浆腺苷浓度增加的作用，这可能是替格瑞洛的副作用的原因。

让我们回顾一下该病史：

患者74岁，男性，主诉胸部不适8年，病情加重1年月。几年前有过一次短暂的阵发性房颤的病史。入院时，血压、心率均正常。入院时心电图显示窦性心律、完整右束支传导阻滞。实验室检查提示血小板计数和凝血功能、cTnI，CK和CK-MB正常。超声心动图显示左心房内径：32mm，左室舒张末期直径：48mm，左心室射血分数：55%。

近1个月内药物使用包括阿司匹林100mg qd、氯吡格雷75mg qd、比索洛尔5mg qd、单硝酸异山梨酯20mg tid和瑞舒伐他汀10mg qn。入院后，低分子肝素桥接抗凝。第二天行的冠状动脉造影显示左前降支中段近端有90%的狭窄，植入药物洗脱支架1枚。

术后，医生将氯吡格雷调整为替格瑞洛。患者接受了一个负荷剂量替格瑞洛180mg, qd，维持剂量90mg，bid。给药后6小时，患者出现心悸，心电图记录房颤，持续30min，自发转为窦性心律。随后阵发性房颤每天复发4～5次，每次持续30～60分钟。

在此期间cTnI在正常范围内，排除围手术期心肌梗塞可能。

怀疑替格瑞洛的副作用遂停用替格瑞洛并使用氯吡格雷75mg qd，同时比索洛尔增加到7.5mg。房颤发作减少到一天一次，在我们停止替格瑞洛的第四天AF就完全消失了。

出院时带药阿司匹林，氯吡格雷，比索洛尔、单硝酸异山梨酯和瑞舒伐他汀。六个月随访期间未再发生任何房性心律失常。

A:入院心电图显示窦性心律和完全性束支传导阻滞

B:使用替卡格雷后6小时心电图显示房颤伴完全性右束支传导阻滞和ST-T改变

紧接着，我查阅UPTODATE，检索房室传导阻滞的病因，发现药物或侵入性操作可能会引发医源性房室传导阻滞，医源性房室传导阻滞可以单独发生，但也可能是潜在的病生理性房室传导阻滞恶化。

“

有多种药物可引起房室传导阻滞，常见的有：β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂（尤其是维拉帕米，其次是地尔硫卓）、地高辛、腺苷、抗心律失常药物（通常是胺碘酮，但也可能是调节钠通道的药物，例如奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺等）。

”

由此可见腺苷的确可能引发房室传导阻滞。在临床寻找房室传导阻滞的病因时，我们还要考虑患者是否合并一定程度的基础传导系统疾病。

针对这个病例，我们自然而然想到：能否从药代动力学角度解释呢？

替格瑞洛的中位血药浓度达峰时间（Tmax）约为1.5小时，替格瑞洛的主要代谢产物AR-C124910XX也是活性物质，中位Tmax约为2.5小时，可是患者6个小时才发生房颤。

那是否与PCI术后替格瑞洛在体内的代谢发生了改变有关呢？

而实际上，有研究发现ST段抬高型心肌梗死患者PCI术后早期，常表现为对替格瑞洛的反应较弱，这一点通过增加给药负荷剂量也无法改善。

主要原因可能是术后患者的药动学过程发生改变，无法按照健康受试者的药动学过程进行解释。

此外，50%的患者在给予替格瑞洛负荷剂量后1h观察到血小板高反应性，这部分患者血药浓度的Tmax约为4~8h。

图：血小板高反应性患者服用负荷剂量替格瑞洛后的药动学特征

因此，对于本例患者，服用替格瑞洛6h才出现阵发性房颤，有理由怀疑是替格瑞洛所致。

海宝药师小结：

根据这个案例，不难发现药品上市后的疗效观察同样很重要，对于术后患者的药效评价，还需要结合患者的特殊的生理病理过程，比如术后血流动力学不稳定、肾上腺素能激活、全身血管收缩、胃肠功能紊乱、高凝状态、肝代谢受损、造影剂引起的肾功能负担加重等情况。

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主要参考资料:

Michniewicz E, Mlodawska E, Lopatowska P,Tomaszuk-Kazberuk A, Malyszko J. Patients with atrial fibrillation and coronaryartery disease - Double trouble. Adv Med Sci. 2018;63(1):30‐35.

Nixiao Zhang, Kang-Yin Chen,Jianping Zhao, Gang Xu, Guangping Li, Tong Liu. Another side effect of ticagrelor:Atrial fibrillation. International Journal of Cardiology,2016; 212:242-244.

https://www.uptodate.com/contents/zh-Hans/etiology-of-atrioventricular-block?sectionName=%E8%8D%AF%E7%89%A9&search=%E8%B5%B7%E6%90%8F%E5%99%A8%20%E6%8A%97%E5%BF%83%E5%BE%8B%E5%A4%B1%E5%B8%B8&topicRef=941&anchor=H11&source=see_link#H11

替格瑞洛说明书

Francesco Franchi, Fabiana Rollini,Jung Rae Cho, Mona Bhatti, Christopher DeGroat, Elisabetta Ferrante, ElizabethC. Dunn, Amit Nanavati, Edward Carraway, Siva Suryadevara, Martin M. Zenni,Luis A. Guzman, Theodore A. Bass, Dominick J. Angiolillo. Impactof Escalating Loading Dose Regimens of Ticagrelor in Patients With ST-SegmentElevation Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous CoronaryIntervention: Results of a Prospective Randomized Pharmacokinetic andPharmacodynamic Investigation,JACC: Cardiovascular Interventions,2015:8(11):1457-1467.

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