8年了，那个患白血病的女孩还好吗？ | 免疫疗法

原创 喜欢故事的海豚博士 逆瘤而上

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发刊词

2020年5月，艾米莉（Emily Whitehead）发布了最新照片——8年没有癌症了。

回想8年前（2012年5月），艾米莉在生命垂危之际，成为第一位接受CAR-T细胞免疫疗法的儿童患者。

免疫疗法，真的这么神奇吗？

就在艾米莉治愈了癌症后2年（2014年4月），魏则西患了滑膜肉瘤。病急之下，他在网上搜索治疗方法。经百度推荐，他前往武警北京市总队第二医院就医。

魏则西接受的是DC-CIK细胞免疫疗法。4次治疗，二十多万的巨额花费，掏空了魏则西的家底。

遗憾的是，这种效果未经确认的疗法耽误了病情，魏则西不治去世。去世之前，他在知乎上回答了一个问题：你认为人性最大的恶是什么？

魏则西分享了自己的故事，引发了很深远的影响。一些真正给人希望的免疫疗法也因此背锅。时至如今，仍有不少朋友问我：

免疫疗法是骗人钱财的吗？有靠谱的免疫疗法吗？

如今，市场上仍然有许多未经确认的免疫疗法。在肿瘤社群中，有朋友时不时给我发信息，问我靠谱吗？

海豚博士从事免疫疗法研究，真的不希望朋友们把珍贵的生命、时间和金钱白白浪费。

为回答朋友疑惑，我决定把专业知识转化为大家能读得懂的专题：《免疫疗法药物集萃》。

魏则西的父母

为什么选择获批药物？因为获批药物至少满足三大成药条件：

安全、有效、质量可控。

每年有超过八百万人死于癌症。从手术到放疗和化疗，人们在和癌症死磕的路上从未停歇。

免疫疗法的出现，从根本上改变我们对癌症治疗方式的认知。

免疫疗法代表一种新的治疗模式，不像传统方法（手术、放化疗和靶向疗法）那样直接针对癌细胞，而是释放免疫系统来对抗癌症。

2013年，免疫疗法被评为年度最重要的科学突破。2018年，免疫疗法获得诺贝尔奖。

免疫疗法的序幕才刚刚开始，越来越多癌症患者受益。由于免疫疗法可以为患者提供长期生存，很多严谨的科学家也开始使用一个鼓舞人心的词儿：治愈。

遗憾的是，身边很多人人依然认为，癌症等于绝症。为了减少恐慌，我们有必要知道靠谱的免疫疗法有哪些。癌症虽然是众病之王，但是希望之光已经出现。

癌症是真实世界的大难题，有好奇心的你也不容错过这个专题。下面，海豚博士和你一起探索靠谱的免疫疗法。

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CAR-T细胞药物—Kymriah

第一个隆重登场的是治愈艾米莉的CAR-T药物——Kymariah。

制造商：诺华

美国食品药品监督管理局（FDA)：2017年8月，批准Kymriah上市。

欧洲药品管理局（EMA）：2018年8月，批准Kymriah上市。

中国药监局药品审评中心（CDE）：2019年10月，批准Kymriah在中国开展临床试验。

很快，在中国，患者也会享受科学带来的奇迹。

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该药物治疗哪些癌症？

A. 晚期B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）

2017年8月30日，获批的适应症是：25岁以下的儿童和年轻成人患者，对既往治疗无反应（难治性疾病），或对两种或更多种既往治疗无反应并复发（复发性疾病） 。

B. 晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

2018年5月1日，获批的适应症是：复发性或难治性的成人弥漫性大B细胞淋巴瘤。

C. 使用限制

年龄：尚未对3岁以下的患者进行研究；尚未确定65岁以上患者的安全性和有效性。

排除：不适用于活动性乙型肝炎病毒（HBV），丙型肝炎病毒（HCV）或艾滋病毒（HIV）呈阳性的患者。

生育能力/怀孕/母乳喂养：对生育能力的影响尚不清楚；不建议孕妇使用；母乳喂养期间与药物相关的风险尚不清楚。

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该药物如何起作用？

A. 药物原理

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell ），又名嵌合抗原受体T细胞，利用患者T细胞进行遗传修饰，靶向癌细胞表面上称为CD19的分子。

CAR-T细胞识别癌细胞后，分泌穿孔素和颗粒酶等武器，在癌细胞上打孔、进而撕裂癌细胞。

B. 药物制备和使用

1. 分离——从患者体内分离T细胞（一种能识别和消除癌细胞的免疫细胞）；

2. 修饰——通过基因修饰技术，让T细胞表达能识别肿瘤特异性分子的蛋白，这样T细胞就像装上了“雷达”，识别癌细胞的武力大增。

3. 扩增——体外扩增细胞，把CAR-T细胞培养成一支军队。

4. 回输——通过静脉注射，CAR-T细胞军队进入患者体内。

CAR-T药物从细胞分离到回输体内，整个过程大约需要3-4周。CAR-T进入体内，就可以对癌细胞大开杀戒了。

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该药物如何给予患者？

接受CAR-T疗法前14天，患者通常会接受短期化疗，以减少白细胞数量。这为CAR-T细胞提供了足够的繁殖空间和资源，以便CAR-T在体内进一步扩增军队，以对抗癌症。

接受CAR-T药物之前30至60分钟，患者一般接受对乙酰氨基酚和抗组胺药，以减少输液反应。

患者通过静脉输注接受CAR-T药物，输液时间大约一个小时。

CAR-T军队杀敌过程中有不良反应，要密切关注患者的生命体征。

接受CAR-T药物后，患者留院观察至少4周，并按时随访。

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该药物的临床结果如何？

细胞疗法是个体化治疗，每个患者的实际结果可能有所不同。对于免疫疗法，有时很快见效，有时需要几个月才能看到药效。

A. 晚期B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）

在Kymriah几项临床研究中，约有81-83％的ALL患者，在治疗后3个月内完全缓解（无癌症迹象）。治疗十二个月后，患者存活率达到76%。

B. 晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

在另一项临床试验中，注入Kymriah的DLBCL患者中，约40％在14个月内完全缓解（无癌症迹象）；另有12％部分缓解（癌症缩小但并未完全消失）。治疗12个月后，患者存活率达到49%。

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该药物有什么副作用？

大多数接受该药物的患者，都会出现比较严重的副作用。例如细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，严重时可能危及生命。患者和医护人员会接受仔细指导，以监测与CRS和神经毒性有关的症状。

A. 细胞因子释放综合征（CRS）

CRS是由细胞因子的广泛释放引起的，过量的细胞因子引发炎症风暴，进而影响各种器官的功能。细胞因子可以由CAR-T细胞或患者体内的其他免疫细胞释放。

CRS的症状包括高烧、发冷、呼吸困难、严重肌肉或关节痛、恶心、呕吐、腹泻、低血压以及头昏眼花。

CRS通常发生在CAR-T药物输注后1到10天之间，如果出现症状，应立即通知医生。

B. 神经毒性

CRS期间释放的某些细胞因子可能导致血脑屏障的破坏，从而产生神经毒性。

神经毒性的症状包括意识混乱、意识改变、癫痫、失去平衡、说话和理解困难。

神经毒性通常在CAR-T药物输注后约7天后爆发，但也可能发生更晚。

C. 其他副作用

Kymriah可能导致其他副作用，有些可能会持续很长时间。癌细胞以及健康B细胞表面都表达CD19分子，所以CAR-T细胞能同时杀伤癌细胞和正常B细胞。

B细胞是产生抗体对抗感染的免疫细胞。B细胞减少导致抗体水平降低，感染的风险就会增加。

其他可能的副作用，包括血细胞计数低、严重过敏反应，以及肿瘤溶解综合征等。

艾米莉一家和卡六爷

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该药物背后的故事

回到开头的故事，艾米莉在接受第三次CAR-T注射后，出现了高烧、呼吸衰竭和休克等副反应，小女孩的生命危在旦夕。

艾米莉的血液样本被加急检测，结果发现一种细胞因子（白介素6），比正常值高了1000倍。后来，人们称之为细胞因子风暴，但当时医生却不知道这意味着什么。

主治医生将这一症状，报告给CAR-T先驱——卡尔.朱恩（Carl June，江湖人称卡六爷）。

卡六爷突然想到，自己女儿患类风湿性关节炎，正在使用一种靶向白介素6的抗。能不能用它来治疗艾米莉的不良反应呢？

当天晚上，艾米莉紧急接受白介素6的抗体。几个小时后，不良反应迅速降低。

第二天，艾米莉从休克中醒来，而这一天恰巧是她7岁生日。8天后，骨髓活检结果显示，她体内已经没有任何白血病细胞。

如今，艾米莉已8年没有白血病细胞了。

CAR-T之所以能够取得“治愈”白血病的惊人效果，根本原因在于它是一种精准的“活细胞药物”。

传统药物进入人体后，会被肝脏代谢掉，不会在体内长期存在，也不够精准。

CAR-T细胞通过装载“雷达”，能够精准识别和杀伤癌细胞。而且，CAR-T能在体内长期潜伏，像哨兵一样密切监视癌细胞，见一个杀一个。

免疫疗法很昂贵，风险也很大。目前，市场上有很多未经确认的疗法，也有经过临床验证的药物。

靠谱的药物，需要综合平衡风险与获益。

人生亦然，规避风险，平衡获益，才能平平安安。

PS，敬畏生命，逆流而上

参考文献：

1. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. Maude SL, Laetsch TW, et al. The New England Journal of Medicine (2018)

2. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Schuster SJ, Bishop MR, et al. The New England Journal of Medicine (2019)

3. https://emilywhiteheadfoundation.org/

4. https://www.us.kymriah.com/

5. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/kymriah

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