癌症和自身免疫疾病与免疫不良反应研究新进展

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免疫细胞作用

美国癌症研究协会(AACR)和美国国立卫生研究院过敏与感染疾病研究所(NIH—NIAID)联合主办了“癌症和自身免疫疾病与免疫治疗不良反应研究进展”虚拟研讨会，重点聚焦免疫疗法相关不良事件(irAE)基础与临床研究以及案例解析。

免疫治疗及其不良反应

该领域是我国临床转化医学研究重点，在疫情期间也是最为活跃的临床研究课题之一，包括细胞因子风暴和免疫反应调控等都涉及到自身免疫系统对病毒和病毒导致的免疫反应，以及治疗后相应不良反应和影响。

与此同时在肿瘤领域，越来越多患者接受细胞/免疫治疗，相关副作用和疗效评估也成为了该临床诊疗的关注和研究重点。

在疾病或治疗情形下，身体任何器官都可能遭受免疫系统过度激活所驱动的炎症反应。这些irAE与传统疗法诱发的副作用不同。

因此，随着免疫疗法的不断发展和拓展应用，对irAE潜在机制的认识和在不影响抗癌作用前提下如何对其进行最佳控制仍是不断总结经验和汲取教训的阶段。

参加此次虚拟研讨会的业界专家分享了他们在irAE方面最新研究进展和临床经验。虚拟研讨会也采取了互动式讨论方式，整合在线问题，让参与者和主讲专家“虚拟互动”，启发彼此思考和纵深对话交流。

虚拟研讨会亮点和核心要点

“眼见为实”：应用MRI早期评估风湿病

临床评估风湿病重点讨论了与免疫检查点抑制剂有关的风湿病毒性反应。演讲者介绍了经典疗法与免疫疗法引起风湿病之间的区别，讨论了和免疫检查点封锁相关肌炎的严重程度。

NIH专家分享了一项最新研究进展，应用磁共振成像(MRI)协助诊断炎性关节炎，此类关节炎是由于采用免疫检查点抑制剂治疗而诱发的。

项目负责人Dr. Sarthak Gupta指出，MRI能够帮助医生识别侵蚀性疾病风险，准确地对irAEs进行分级和指导治疗选择，例如如何暂停治疗或何时恢复检查点封锁疗法等。

微生物与心肌炎：治疗肠道菌群治愈心脏病

最近，癌症治疗格外关注肠道微生物菌群的研究，多样化肠道菌群生态系统的组成影响和调节患者的生存预后。在研讨会上集中介绍了肠道微生物菌群组与心肌炎之间的作用。

心肌炎或心肌炎作为一种罕见的irAE，与应用检查点抑制剂药物治疗密切相关。尽管发病率较低，但该并发症死亡率高达50％。

主讲专家通过动物模型实验和临床研究试验，初步研究表明应用抗生素治疗可能为对抗心肌炎（致命性irAE）具有疗效。

PEMBROLIZUMAB治疗白质脑病：靶向免疫检查点抵抗脑部感染

研讨会还关注了传染疾病与免疫系统之间相互作用。讲者展示研究结果显示免疫检查点的破坏如何增加细菌感染(如结核病)风险；如何用作病毒感染的治疗方法，例如作为John Cunningham病毒(JC病毒)。

JC病毒是一种常见多瘤病毒，在免疫功能低下的个体(癌症患者)中，感染JC病毒会导致进行性多灶性白质脑病(PML)，这是一种毁灭性脑部感染，死亡率很高。此外，幸存者经常患有终生神经系统并发症。

进行性多灶性白质脑病的图像

NIH-NIAID专家，Dr. Irene Cortese在演讲中指出PML发病率很少，但与免疫治疗相关的PML却在上升。FDA批准的17种抗癌药中几种免疫抑制剂，均标识了黑框【PML警告】。

目前尚无针对PML的有效抗病毒疗法，该病唯一有效治疗方法是免疫重建。然而，这种治疗有危及生命的并发症。过度活跃的免疫反应称为免疫重建炎症综合症(IRIS)。因此，这种潜在的致命病毒感染需要寻找新疗法。

研究人员在临床研究中发现PEMBROLIZUMAB是安全且耐受性良好，患者没有出现限制治疗毒性或有症状的IRIS。Dr. Cortese在演讲中指出研究表明有必要对用于PML的检查点抑制剂开展进一步临床研究和案例分析。

可编程的细菌：利用大肠杆菌作为载体传递免疫治疗方法

研讨会还探讨了应用非传统非临床模型(从土拨鼠到宠物犬)测试免疫疗法，包括一种经过基因工程改造的细菌，在肿瘤微环境中裂解或分解并释放治疗药物或成分。

研究项目负责人是来自哥伦比亚大学Tal Danino博士，他在演讲中展示了在肿瘤组织中细菌选择性生长，包括低氧、低pH值，充满坏死组织的肿瘤微环境适合于细菌生长。此外，肿瘤核心区域免疫监控很低，也为细菌定居提供了“避风港”。这种独特现象使肿瘤靶向不受肿瘤遗传学影响。

最近，他们在《自然医学》发表的一项研究结果中，报告了使用一种非致病性大肠杆菌菌株创建的一种“细菌癌疗法”，已经显示出抑制CD47，促进了肿瘤抗原交叉呈递和T细胞介导的抗肿瘤活性。

他们通过将细菌直接注射到肿瘤组织中，在患有皮下淋巴瘤的小鼠中测试了转基因大肠杆菌。细菌治疗导致持久性肿瘤消退并控制了转移。此外，局部注射细菌也减少了未经治疗肿瘤的生长，表明这种方法初步临床效果。

根据需要，定制个性化“细菌免疫疗法”，包括递送其他纳米抗体或细胞因子，从而有针对性递送全身给药的细菌免疫疗法。

NCI建立包括新冠肺炎、过度免疫进展和罕见感染患者的国家生物资源库

在新冠疫情流行期间，科学研究仍在继续，美国NCI院长Dr. Sharpless说，NCI重点计划之一是建立国家生物样本库，收集有irAE患者的生物疾病样本和疾病治疗数据信息，目的是为了更好了解如何预测、预防和治疗这些副作用。

哈佛大学附属丹娜·法伯癌症中心的David Kozono博士领导了“联盟”国家生物样本库计划。在会议上他概述了该生物库项目设计规划和进展。例如确认irAE为3级或更高级别在72小时内，患者有资格注册此数据库。在一周内患者将接受组织、血液和粪便样本采集。注册后收集患者样本将一直持续到irAE解决或irAE事件发生后一年。

Dr. Kozono指出，传统模式的生物标本采集时间安排在肿瘤治疗和评估时，而不是irAE发作时和之后。该生物库将对患者样本进行标准化前瞻性收集，专门研究和解决irAE问题。

NCI院长Dr. Sharpless最后总结说“在充满挑战的时代，持续性科学发展至关重要，包括在疫情期间，通过虚拟研讨会促进协作研究和信息共享，最终推动科学不断发展。

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