抗癌药黑洞生成史

原创 邵鹏 秦朔朋友圈

· 邵鹏 | 文 关注秦朔朋友圈 ID：qspyq2015 ·

笔者在《抗癌药黑洞：一种无法承受的昂贵》一文中提出，虽然经过人类不断的努力，癌症正在逐渐成为慢性病，癌症患者的生存率一直在提高，但癌症所引发的医疗负担越来越让人无法承受，抗癌药真的是一个无底的黑洞。

“抗癌药黑洞”是在美国形成的，最早可追溯到20世纪之初。它是America First的产物，但此America First与特朗普的America First有着天壤之别，判若云泥。

此America First是敢为天下先，而非小商人的蝇营狗苟，其非凡的气度和眼界，在百年之后，依然令人敬仰。

美国从20世纪初就不断有人呼吁，建立一个系统性对抗癌症的国家响应机制。1907年，一群癌症外科医生聚集在华盛顿威拉德饭店成立了一个新的组织——美国癌症研究会（the American Association for Cancer Research），准备向国会争取更多的资金用于癌症研究。

1910年，在该组织游说下，塔夫脱总统向国会提议建立癌症研究的国家实验室。尽管该计划起初赢得了人们的关注，但是几经尝试之后，由于缺乏政治上的支持，这一计划在华盛顿被搁置。

但失败是成功之母。在此之后，是美国开启了针对癌症的“世纪之战”，演绎出波澜壮阔的抗癌三部曲。

只是非常令人感叹的是：美好的愿望并没有达成美好的结果，让人感慨万千……

美国抗癌第一部曲：国家癌症法案

1920年代末，塔夫脱做出提案的十年之后，癌症研究领域出现了一位意想不到的新斗士——马修·尼利。这位来自西弗吉尼亚州费尔蒙特的律师第一次入选参议院，就请求国会拨款500万美元，奖励“能够阻止人类癌症的任何研究信息”。

最终国会批给尼利的“癌症防治法案”只是5万美元。

1937年，不屈不挠的尼利再次入选参议院，并发起了又一次全国性抗癌运动。这时癌症已经引起公众的广泛关注。1937年6月，参众两院举行了一次联席会议，共同起草了一项立法来解决这个问题。经过初步听证，该法案在国会火速通过了各种程序，于1937年7月23日一致通过。

两周后，1937年8月5日，罗斯福总统签署了“国家癌症研究所法案”。该法案是全球首次以国家之力，对癌症宣战。

该法案催生了一个国家级科学机构——国家癌症研究所（NCI）。研究所设立了一个科学家咨询理事会，成员来自各大学和医院。地点设在距离首都只有几英里的郊区贝塞斯达，研究所拥有最先进的实验室、闪闪发光的大厅和会议室、绿叶覆盖的拱廊和花园。

1938年10月3日，在实验室破土动工之际，伯恩参议员信誓旦旦地宣布：“国家正集结全力征服癌症，这是有史以来鞭笞人类的最大祸害。”

但世界风云突变。“二战”爆发，科研经费停滞，国家癌症研究所也被打入“冷宫”。大众对癌症的呐喊也陷入了沉默。

直到30多年之后，国家癌症法案修正案的出现，才开始出现巨大的变化。

美国抗癌第二部曲：国家癌症法案修正案

20世纪40年代末，是全球医学史发展的一个关键时刻。

在全美各地的实验室和诊所中，新发明的药品滚滚而来，其中最具标志性的是抗生素的发现。

到了1950年，有一半以上的常用药品在十年前都是闻所未闻的。发生在公众健康和卫生领域的变化大大改变了美国的疾病面貌。原本可以在几星期内造成整个地区人口大量死亡的传染病——鼠疫、天花、伤寒等，随着城市大力改善城市卫生、市政供水、清洁水源，都逐渐消失了。就连肺结核这种19世纪臭名昭著的“白色瘟疫”，其发病率也急剧下降。

在半个世纪的时间里，美国人的预期寿命从47岁增长到了68岁。“二战”之后医学取得这种“横扫天下”的胜利，让美国人相信，没有科学和技术解决不了的事情。

1945至1960年，医院如雨后春笋一般涌现——美国全国范围内兴建了近千家新医院。随着医疗护理条件的显著改善，人们对“治愈疾病”也寄予了更大的期望：“当医生告诉病人他的病情无药可治时，病人难免觉得受到了冒犯，甚至会怀疑医生是不是已经落伍了。”

| 1952年奥运会

此时，美国国家癌症研究所已经成为美国癌症研究和资助的主要机构，是美国国立卫生研究院（NIH）所属的27个研究所中历史最为悠久的研究所。

从此，癌症研究被正式纳入国家计划，开始逐渐被公众重视。

1969年，美国发生了很多值得大说特说的事，从对于登月的自吹自擂到公众抗议越南战争。12月9日，以Mary Lasker等名人为首的社会组织在《纽约时报》和《华盛顿邮报》刊登了整版广告。广告引述Sidney Farber博士的观点：“我们是如此接近治愈癌症，我们只是缺乏像登月计划那样的意志和资金，以及全面的计划”，从而开始催生国家癌症法案修正案。

1971年12月，时任美国总统的尼克松签署了《国家癌症法案》修正案。修正案扩大了NCI的工作职权和范围，并制定了国家癌症研究计划，以法律形式保证了NCI的权威和职责。

NCI的主要任务是推动国家癌症研究计划的执行，采用多元化的运作模式，其内容包括相关人员训练、健康资讯传播、寻找癌症病因、拟定早期诊断和协调临床治疗计划以及关注癌症患者康复等。

该修正案点燃了人类征服癌症的又一场战争，同样重要的是，美国将与癌症作斗争上升为国家战略。根据当时的计划，要在美国建国两百年时，即1976年攻克癌症。

美国抗癌第三部曲：“癌症登月计划”

2015年，美国副总统拜登的长子博·拜登因脑癌去世，此后拜登宣布不参加2016年总统大选，并表示将在剩余的副总统任期内投身抗癌事业，希望把战胜癌症作为美国的下一个“登月计划”。

2016年1月12日，美国总统奥巴马在对国会发表的国情咨文中宣布发起寻找癌症治愈疗法的“登月计划”，由副总统拜登担任负责人。

早在2008年总统大选中，奥巴马和拜登就已发表“抗癌计划”：未来5年内将联邦政府用于癌症的资金增加一倍，同时与国会合作增加FDA的经费。2009年，已经是总统的奥巴马在当年经济刺激计划中，为NIH拨款100亿美元，绝大部分是用于美国的癌症研究。

2016年1月28日，美国政府成立了白宫癌症登月计划特别小组，这是奥巴马政府为推动抗癌登月计划迈出的第一步。该小组成员由国防部、商务部、卫生与公众服务部、能源部、行政管理和预算局、国家经济委员会、食品药品监管局、国家癌症研究所、国立卫生研究院等联邦政府部门的高级官员组成。

2016年4月4日，由28位顶尖癌症研究者组成的“蓝丝带顾问委员会”成立。他们将协助政府制定癌症登月计划的长期目标、科学目标以及具体实施方案，特别小组要和该顾问委员会的专家通力合作，形成“政府官员+领域专家”的合作模式。

“登月计划”公布了6大主攻方向，包括癌症疫苗研发，高灵敏度癌症早期检测，免疫疗法及组合疗法，对癌细胞、周围细胞和免疫细胞的基因组改变的认识，加强数据共享，治疗儿童癌症的新方法等。

美国抗癌的副产品：抗癌药的爆发

从1907年美国癌症研究会成立，到“癌症登月计划”的提出，100多年过去了。尽管在癌症治疗方面有了很多进步，但人类抗癌之路与登月相比真是十分不幸。

人类虽然经历了千辛万苦，最终还是登上了月球。但人类最终能否攻克癌症，目前看，还真是一个不确定的事情。尽管20世纪以来，医学界在基因测序、蛋白质组学、免疫疗法、病毒疗法和联合疗法等方面取得了惊人进步，但人类在癌症面前的战况并没有出现决定性的转机，人类彻底治愈癌症还遥遥无期。

自1972年，美国联邦政府已经陆续在“向癌症宣战”计划投入了1000亿美元。尽管如此，癌症还是没有被攻克，癌症的致病机理还是一团迷雾，癌症并没有被透彻地了解。

美国官方的这些投入，像一个陨石落入了大海，引发了民间投资的海啸：从尼克松的国家癌症研究计划开始，美国以抗癌为目标的商业投入，应该是以万亿美元为单位进行计量。由于没有权威的统计，我们只能从另一个侧面了解这种投入的水平。

根据美国药物研究与制造商协会的最新报告显示，现在，有超过800种治疗癌症的药物在研。按照目前新药平均25亿美元的研发成本计算，抗癌药的研发成本就在2万亿美元左右。其中，有73%的药物都有潜力成为“个性化药物”。

所谓个性化药物，即“精准医疗”或者“个体化治疗”，是一种新兴的药物治疗领域，通过运用诊断工具确定特殊的生物标记物，通常为基因标记物，用来帮助评估最适合癌症患者的治疗方案。

所谓重赏之下必有勇夫，这股庞大的资金流，带动整个医药界积极持续投入研发抗癌药。时至今日，近50年的持续投入，抗癌药已经演变成新药研发的主流，其中美国占全球的一半。

根据Pharmaprojects的数据，2017年，全球在研药品基本处在临床前，数量为7493个。Ⅰ期、Ⅱ期在研药品数量在2000个以上；Ⅲ期之后的在研药品数量在1500个左右。其中，抗癌类在研药品总数位居第一。辉瑞公司研发部门前总裁John LaMattina在《福布斯》撰文指出：制药行业的信心达到了前所未有的高度，尽管许多高额投资最终被证明很令人失望。

与抗癌药研发相对照的，是癌症医药市场的爆发式增长，其中美国市场年成长率在7.5%～10.5%之间，至2020年，将达1500亿美元，其中免疫疗法等新疗法的广泛应用将会是推动癌症医药支出成长的主力。

2011年，美国占全球癌症医药开支的39%，至2015年已经提升至45%，其中除了强势美元的因素以外，美国市场积极接纳昂贵新疗法也是重大推手。

黑洞成因：负向循环后的无底洞

在这股庞大的商业浪潮之后，是美国形成了一个“抗癌药黑洞”。如此巨量的研发投入，并没有达成预期的良好结果。为什么我们说人类抗癌战争是失败的，是因为人类到现在为止，还没有找到根治癌症的药物和治疗方法。

目前，人类对癌症的研究，无论病理研究、抗癌药研发，还是临床治疗，都处于“瞎子摸象阶段”，什么起作用用什么。最早是手术，后来是化疗和放疗，现在流行的是基因疗法，精准治疗，未来可预见的是中西医结合，综合疗法。

我们还不能在全局上看清楚癌症的真实景象，更不用说针对性的治愈疗法。

多年以来，全球各地的科学家致力于癌症研究发现：癌细胞具有较深的进化根源，人体内任何至关重要的细胞都有可能出现癌变，这就相当于人类一出生身体就携带着一枚定时炸弹。它可以在人生早期、中期或者晚期爆炸。

与其他行业相比，新药研发的工业效率非常低缓。包括药企在内，产业链上下游都在思考，撬动笨重传统制药产业的支点在哪里？以智能手机为例，从2007年苹果推出第一代iPhone开始，智能手机市场花了十年的时间就增长到天花板，甚至全球手机市场已经开始出现了下滑的局面。然而，如果以2007年作为一款创新药研发的起点，那么现在很可能该款创新药才刚刚面市。

按照制药的商业逻辑，无论抗癌药投入多么巨大，只要成功，一定能赚回来。但问题是，癌症的发病机理和根治手段迟迟不能被发现，因此，所有的投入，都会形成一个负向循环，最后是一个能把一切都吸进去的黑洞——不仅吞噬了巨量的研发资金，也吞噬了巨量的、不可计算的社会成本。最早被吸进去的是制药厂，然后是医院，再后来是病患，接着是整个医保系统，甚至是全社会，无以幸免。

成功的商业投入是正向循环。还以苹果手机为例，它从推出第一代iPhone开始，就完成了智能手机原型机的创造工作，形成一个成功的模板，可以复制和迭代。尽管前期研究投入巨大，手机元器件价格不菲，手机芯片成本翻番式增长，但它是成功的，创新与市场不断正向循环，不仅创造出巨大的智能手机市场，而且其投入与产出也是良性循环。

如果说手机与抗癌药相差甚大，不可对比的话，与抗癌药类似的，是“抗生素”的发现和普及的过程。从中，我们可以发现正向循环的商业投入是怎样演化的，也可以预知抗癌药如何才能走出黑洞。

1928年，英国细菌学家弗莱明首先发现了世界上第一种抗生素——青霉素，1938年，德国化学家恩斯特·钱恩开始做提纯实验。1940年，弗洛里和钱恩用青霉素重新做了实验。此后一系列临床实验证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等多种细菌感染的疗效。

在这些研究成果的推动下，美国制药企业开始对青霉素进行大批量生产：1942年，美国默克公司研发出的第一批青霉素仅有5.5克，却是美国库存抗生素的一半。到了1943年，制药公司已经发现了批量生产青霉素的方法。到了50年代初期，青霉素的产量达到了几千加仑。十年后，青霉素得以高效地大批量生产，每一支的价格已降至4美分，仅为半加仑牛奶成本的1/8。因此，青霉素开始得到了广泛应用，拯救了数以千万人的生命。

1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩因“发现青霉素及其临床效用”而共同荣获了诺贝尔生理学或医学奖。在青霉素之后，是新抗生素的接踵而来：1947年，推出氯霉素；1948年，推出四环素，1949年冬天，是又一种神奇的抗生素——链霉素。

目前，抗生素的种类已达几千种，用于医疗的抗生素有300余种，已经形成了一个庞大的家族，成为人类抗菌治病最主要的手段之一，彻底根治了“肺结核”等千年疾病，大大提高了人类的平均寿命。

从另一个角度讲，癌症之所以成为人类面临的头号疾病，就因为抗生素消灭了几乎所有的威胁人类的重症，癌症是被剩下的“剩者之王”。

以青霉素为代表的抗生素的核心治病机理是：青霉素之所以能既杀死病菌，又不损害人体细胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌细胞壁的合成发生障碍，导致病菌溶解死亡，而人和动物的细胞则没有细胞壁，不会受影响。人类找到青霉素真是有运气的成分，人类医学史上这种运气真是罕见。

目前，人类抗癌就需要找到能够治愈癌症的“青霉素”，它可以是药，也可以是一种方法，或是多种基因组，但前提一定是治愈，而不是目前抗癌药标榜的有效。其标准应该像治肺结核一样，治好了就是治好了，没有复发的可能。

无心之恶：“抗癌药黑洞”的终局？

那么，这种“抗癌药黑洞”的终局会是什么呢？

我细细思量之后，才发现这种终局让人无法承受，它就是“无心之恶”。

在“抗癌药黑洞”形成的过程中，我们似乎找不到“责任人”，似乎大家都没有错，但最后形成了一个让人无奈的结局。

例如，在分析“抗癌药黑洞”形成原因之前，我一直认为大规模的投入是一件好事情，而且坚信，只要大规模投入就会产生一个好的结果。但其实并不是这样，若没有找到正确的路径，落入负向循环，巨大投入的反作用力，会是让人不寒而栗。

现在，当所谓的“抗癌药”上市时，这种“无心之恶”，就屡屡用一种毫无遮拦的面孔赤裸裸地展现在人们面前：抗癌药是天价的，但这么高投入研发的抗癌药，难道不该“天价”吗？

一款抗癌药的研发周期长达十几年，但给制药厂收回成本的时间并没有想象中的长：创新药的专利保护期虽然高达20年，一般企业多在研发阶段就开始申请专利，大部分创新药上市后，剩余的专利期为6～10年。为了收回研发成本，一些肿瘤癌症类等创新药流通到市场时，售价往往必须定在天价才能快速收回成本。

因此，制药企业在新药定价方面就不会心慈手软，而美国政府在新药定价方面没有任何限制举措，任由制药厂自主定夺。这无疑是让金钱来考验人性，但这种考验的结果，是没有人能走向崇高。

写到这里，我每每感觉到“无心之恶”的黑暗，那是黑洞一样，见不到任何光亮的黑暗，而在我感叹人性也有如此黑暗一面的同时，是发现类似“抗癌药黑洞”的事情，在现实生活中并不少见。

举一个例子，与“抗癌药黑洞”类似的还有中国PE投资的黑洞。截至2019年底，中基协存续登记私募基金管理人24471家，存续备案私募基金81739只，管理基金规模13.74万亿元。这些私募投资的目标，回报起点现在就是5倍以上，10倍也是被经常期待的，100倍也不能完全说是奇迹。

其实，谁都知道大部分PE的目标都是无法完成的任务，很多PE正在面临清盘危机。哪怕10%的PE被逼清盘，也是万亿级的事件。

与“抗癌药黑洞”相比，同样是人性的贪婪；同样是巨量的资本投入；同样是完不成的增值任务；最后巨大的“无心之过”，不仅会把企业吸入黑洞，把PE管理人吸入黑洞，把投资人吸入黑洞，也会把良知吸入黑洞，留下的是一地鸡毛……。

所有这些只不过现在还没有大范围发生，但我已经看见了一个巨大的火药桶伫立在那里。

未来，这会诞生另外一个故事，等到合适的时机，我们再来探讨不迟。

参考资料：

《众病之王：癌症传（美）》，悉达多·穆克吉，中信出版社2013。

《美国癌症“登月计划”与中国的抗癌行动》，姚恒美2017。

《2018美国癌症进展年度报告ASCO》，2018。

《以药物创新应对癌症的挑战》，中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会(RDPAC) 2018。

《美国癌症研究计划：千亿美元成效几何？》 R&D magazine 2015。

《制药行业在癌症领域的研发投入过度了吗？》医药魔方2018。

《抗癌药研发为何难？新研究发现了一个大问题》，科技日报2019。

原标题：《抗癌药黑洞生成史》

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