从自愈到治愈，为什么都没能阻止新冠病毒

文/陈根

众所周知，新冠肺炎属于“自限性疾病”，同十七年前的SARS病毒一样，并没有定向杀灭病毒的药，本质上依靠人体的免疫系统得以自愈。当然，通过现代医学的药物可以干扰病毒的繁殖，阻止病毒的扩散，自愈和治愈的结合提高了新冠痊愈的可能。

但截至日前，新冠已经造成了全球超513万人感染，累计死亡达到33万以上。为什么在自愈和治愈的联动下，依旧造成了如此巨大的生命损失？

夺命帮凶竟来自免疫系统

已知的人类冠状病毒（hCoV）可以分为低致病性冠状病毒和高致病性冠状病毒。低致病性冠状病毒感染上呼吸道，引起轻微的、类似感冒的呼吸系统疾病。相比之下，高致病性冠状病毒，如严重急性呼吸系统综合征（SARS-CoV）和中东呼吸系统综合症（MERS-CoV），主要感染下呼吸道并导致致命的肺炎。

致病性引起的重症肺炎通常与快速病毒复制相关，大量炎性细胞浸润和促炎细胞因子/趋化因子反应升高，从而导致急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。

初期是快速的病毒复制，出现发烧，干咳和其他症状。中期出现发烧伴随血氧下降，进展出现肺炎症状，病毒的滴度在这个时期的末尾会下降。后期20%的患者会出现急性呼吸窘迫综合症，而造成病人死亡。

越来越多的科学家相信，后期病毒的持续减少，是因为患者自身免疫过激而造成的，患者的细胞因子风暴强大到甚至让咽喉拭子或者鼻咽拭子核酸检测结果成为阴性，于是患者的肺部就进入到无需病毒的自毁程序。免疫细胞的用力过猛，最终成了病毒的夺命帮凶。

为什么会形成细胞因子风暴？

要知道为什么会形成细胞因子风暴，首先要了解什么是细胞因子。

细胞因子主要包括干扰素（IFN)、白细胞介素（LL)、趋化因子（chemokines)和肿瘤坏死因子（TNF)等。这些细胞因子由某些免疫细胞分泌，它们的作用有些是促进炎症的，有些抑制炎症的，使得正常人体维持一种平衡状态。促炎因子可以激活和招募其它免疫细胞，免疫细胞可以分泌更多细胞因子，激活和招募更多的免疫细胞，如此形成了一个正反馈循环。

当免疫系统因感染、药物、自身免疫性疾病等因素过度激活时，可能会分泌大量促炎因子导致正反馈循环，突破某个阈值而失控过度放大，最终形成细胞因子风暴。于是免疫细胞突破染病的身体部分，开始攻击健康组织，吞噬红、白细胞，破坏肝脏。

血管壁扩张，放行更多免疫细胞进入周边组织；渗透过于严重时，肺部积液，血压下降；身体各个部位出现血栓，进一步限制血液流通；器官得不到足够的供血，患者可能休克、导致永久性器官损伤甚至死亡。

阿拉巴马大学儿科风湿病学家和免疫学家、《细胞因子风暴综合症》作者克伦（Randy Cron）表明，遭遇风暴的大多数患者会发烧，大约一半会出现神经系统症状，比如头痛、痉挛甚至昏迷。

新冠与风暴

新冠患者遭遇细胞因子风暴先期迹象先在中国武汉被发现，武汉医生对29名病人的分析发现，重症感染中，细胞因子IL-2R和IL-6指标更高。

广东医生对11起病例的研究也发现，IL-6是与细胞因子风暴类似症状的先兆。另外一个医疗小组分析了武汉150起病例，发现丧生患者细胞因子风暴的一系列分子指标-包括IL-6、C反应蛋白和铁蛋白比幸存患者要高。

细胞因子风暴又是如何在新冠患者身上发生的？

根据研究，新冠病毒感染人体后，可以通过血管紧张素转化酶2(ACE2)进入细胞，因此高表达ACE2又直接接触外界的肺组织成为了新型冠状病毒的主要入侵对象。

肺部免疫细胞过度活化，产生大量炎症因子，通过正反馈循环的机制形成炎症风暴。大量的免疫细胞和组织液聚集在肺部，会阻塞肺泡与毛细血管间的气体交换，导致急性呼吸窘迫综合征。

一旦形成细胞因子风暴，免疫系统在杀死病毒的同时，也会杀死大量肺部的正常细胞，严重破坏肺的换气功能，在肺部CT上表现为大片白色，即“白肺”，患者会呼吸衰竭，直至缺氧死亡。

同时，ACE2在人体中还高表达于血管内皮细胞、心脏、肾脏、肝脏、消化道等组织器官，所有表达ACE2的组织器官都可能是新型冠状病毒与免疫细胞的战场，最终导致多器官衰竭，危及生命。因此，发现新冠病毒感染诱发炎症风暴的关键细胞因子，阻断其信号传导，将大大降低炎症反应对病人肺组织和多器官的损伤。

先下手为强，后病毒遭殃

当我们知道细胞因子风暴正在开始或者已经开始，我们就必须拿出能够对抗细胞因子风暴的办法，先下手为强才能使病毒遭殃。

激素疗法通常是对抗风暴的首选。皮质激素能够进入细胞，与细胞内激素受体结合，结合体进入细胞核，通过促进或抑制有关基因转录。相比于其他药物的阻断炎症，皮质激素则具有全方位抗炎抗风暴作用。而细胞因子风暴，本身就是全面出击。

但是，皮质激素也有其局限，长期使用皮质激素，会产生许多副作用。所以需要长期使用激素的疾病，如类风关，红斑狼疮，往往要用其它药物代替。对于新冠病毒，阿拉巴马大学儿科风湿病学家和免疫学家克伦表示目前还不清楚激素疗法是有效、还是有害。

此外，还有其他一些药物可以有针对性地干预特定的细胞因子。如果说激素是原子弹，那么，其他药物更像是锁定目标后发射的导弹。目的是保护“友军”——良好的免疫反应不遭破坏。

比如阿那白滞素Anakinra，这是一款IL-1受体拮抗剂，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准用于治疗风湿性关节炎和儿童多系统炎症性疾病。

来自中国的初期证据也显示，托株单抗（Tocilizumab）可能对治疗新冠病有帮助。这种药物可以阻击IL-6受体，防止细胞接收IL-6发出的讯息。托珠单抗通常用来治疗关节炎、或者帮助接受免疫疗法的癌症患者缓解细胞因子风暴。

二月初，中国安徽两家医院的医生对21名重症、危重症患者试用托珠单抗，几天内，患者发热等症状显著减轻，大多数患者C反应蛋白下降，19人在两周后出院。

美国、中国、意大利、丹麦等许多国家的研究人员目前都在继续研究、试验将细胞因子阻断剂用于新冠病治疗。

新冠的蝴蝶效应已经波及了到了全球，从政治到经济，从个人到社会，而回到疫情本身，我们能做的，是将疾病还原到生理和医学本身，在医学上建立更完整的疾病叙事，用客观的态度来对待疫情造成的影响。

我们期待的是，在科研人员的努力下，对于新冠的医学研究能够不断突破，时代的齿轮下，是人类命运共同体，放下意识形态的成见才是避免次生连锁灾难的优解。