细菌为何有大有小？中国科学家挑战两大法则提出全新“公式”

5月18日，国际权威学术期刊《自然•微生物学》（Nature microbiology））在线发表了来自中国科学院深圳先进技术研究院、深圳合成生物学创新研究院刘陈立实验室的论文，题为“链接大肠杆菌细胞生长和细胞周期的一般定量关系”。

该研究以大肠杆菌为模式生物，揭秘了细菌大小的决定因素，推导出了全新的“个体生长分裂方程”，修正了该领域原有的两大生长法则，并对合成生物学领域生命体理性设计提供了相关建构基础原理。

细菌，是自然界分布最广、个体数量最多的单细胞生命体。从负责发酵酸奶的乳酸菌到生产胰岛素的大肠杆菌，细菌充斥于人类生活和科学研究的方方面面。

而每种细菌有着各式各样的可遗传继承的大小，这些微小细胞的体积有时可以相差106-108倍。研究团队指出，细菌的大小不仅呈现多样化，而且很稳定。即使在温度高达100度以上的热液口、盐浓度高达5摩尔的盐湖、离子放射性强度超过人类致死剂量1000倍等条件下，这些环境中的细菌细胞仍然保持特定的大小。

不同大小的细菌细胞。

在现代定量微生物学领域中，“SMK生长法则”是首个被发现的定量规律，与“恒定起始质量假说”相辅相成，形成的研究思维范式主导了细菌细胞周期相关研究领域长达半个多世纪之久。为深入探索细菌细胞分裂的机制，刘陈立团队对两大法则进行了验证。

刘陈立团队历时3年多，选取超过30种培养基开展实验，是迄今为止在有报道的类似研究工作中选用培养基种类最多、覆盖生长速率范围最广的一项研究。在数百次取样，测定数千个定量数据后，细菌细胞的生命周期逐渐清晰起来。该文章的第一作者郑海博士介绍说，“在低生长速率条件下，完成一次实验所需时间长达一周，而为确保数据可靠，实验还需要重复，重复次数多的超过9次以上。”

研究结果显示，尽管细胞的平均大小随着生长速率的升高，数据却并不符合 “SMK生长法则”提出的定量公式；此外，研究发现，假说中认为细胞DNA复制前的恒定比值也并非一成不变，而是根据生长速率的升高，呈现先上升后下降的变化趋势。这说明奠定现代定量微生物学研究领域两大法则可能并不准确。

刘陈立表示，“按照法则描述，无论细胞生长快慢，一旦达到‘起始质量’，就应该开始新一轮的DNA复制，然而，我们却在实验中观察到，细菌细胞没有遵循假说，不同培养条件下，‘起始质量’有高有低。”

如果两大法则并不准确，那么细菌大小是怎么决定的？为回答这一科学问题，刘陈立团队通过寻找大量科研实验数据背后的量化关系，最终推演出一个全新且适用于不同生长速率条件的“个体生长分裂方程”。

个体生长分裂方程。

新的方程统一了不同生长速率条件下的细菌细胞周期调控机制，这一定量公式的提出也使得细菌个体大小、生长速率等自然现象具有了一定的可预测性，例如：当得知细菌生长速率和DNA复制周期，便可准确预测出细菌的大小。该分裂方程为研究人员提供新的研究范式和思维方法，解答细菌细胞大小和DNA复制周期以及生长速度之间的关系，并具有广泛的应用价值。

“个体生长方程”对理解细菌细胞周期的控制机制有什么意义呢？在“个体生长方程”的约束下，研究团队对细菌细胞分裂的控制机制进行了探讨。并以此为基础提出了一个全新的分子机制假说，认为存在一种“分裂许可物”，它与“细胞生长”和“染色体复制分离”相关。当它积累达到一定阈值时，细胞就会分裂。研究团队在此基础上建立了相应的数学模型，进一步的实验确实验证了理论预测。

值得一提的是，在刘陈立看来，合成生物学的终极目标就是生物世界实现理性设计、改造现有生命形式或者创造全新的生命形式以满足人类不同的需求。以“合成生物学”为研究导向，刘陈立团队去年还揭示了细菌群体迁徙公式。

此次这项研究“再次证实了定量的思维方法在生命科学研究中的重要性，我们找到的每一个运行规律，都是试图找到可用于指导设计、改造、重建生命形式的‘图纸’。”刘陈立表示。