服药选错时间，效果减半？风湿患者快收藏“最佳服药时间”

原创 格地章 医学界风湿与肾病频道

风湿患者的用药时间讲究！

风湿性疾病是指一组影响骨骼、关节及周围软组织的自身免疫性疾病，除关节以外，临床上还常累及心脏、肺脏、肾脏、神经系统等器官和组织。

目前，临床上治疗风湿性疾病的药物主要有非甾体类抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素、传统改善病情抗风湿药物（DMARDs）、防治骨质疏松药、降尿酸药及护胃药等。本文主要总结了以上治疗药物的用药时间等，以供参考。

时辰药理学

人体的生理变化如基础代谢、体温变化、血糖含量和激素分泌等都是具有生物周期性和峰谷值的。机体的昼夜节律改变了药物在体内的药动学和药效学，致使其生物利用度、血药浓度、代谢和排泄等也有昼夜节律性变化。

传统的用药方案是将全天的剂量等量的分成几次服用，这种均分法是建立在机体的生理功能、病理变化以及药物作用在一昼夜的时间内是恒定不变的，而全新的用药方案则是根据机体的节律性变化来确定最佳的用药时间与剂量，一般称之为时辰药理学。其包括时辰药动学（药物的生物利用度、血药浓度、吸收、代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化）和时辰药效学［人体对药物的效应，包括作用（副作用）、不良反应及其所呈现周期性的节律变化］。

充分利用时辰药理学，可通过顺应人体生物节律的变化，充分调动人体积极的免疫和抗病因素，提高药物的生物利用度和峰浓度，减少和规避药品不良反应和降低给药剂量等。

时辰药理学

与抗风湿病药物的临床合理使用

❶ NSAIDs

主要包括非选择性NSAIDs（如布洛芬、吲哚美辛、氟吡洛芬等）；选择性NSAIDs（如塞来昔布、依托考昔等）。

通常，阿司匹林在早上7点左右服用（餐后），能使血药浓度维持15～17个小时，而19:00服药，则只能维持6～8个小时。其在早晨服药的生物利用度较晚间服药者大，体内消除速率慢，半衰期长，血药浓度高，故建议早晨一次性服用。

吲哚美辛在早上7点服用可得到较高的血药浓度，达峰时间也较快，而19∶00服用血药浓度低，与7点服药相差40%。因此，吲哚美辛推荐早晨7点服用，给药剂量低，不良反应小。

布洛芬的时辰药理学特征可能与制剂形式相关。HALSAS等研究发现口服布洛芬速释制剂在8点和22点之间差异无统计学意义，而其压缩控释片剂在22点服用，生物利用度较高，达峰时间较短。有研究发现，类风湿关节炎患者的治疗中，氟吡洛芬每日2次比每日4次的镇痛效果好，且晚上服用氟吡洛芬对于控制部分患者晨起僵硬和疼痛更加有效。

因NSAIDs对整个消化道（食管、胃、十二指肠、小肠及结肠）黏膜均有损伤作用，易引起胃肠道不良反应，故建议餐后给药。

❷ 糖皮质激素

短效制剂包括可的松、氢化可的松，作用时间为8-12h；中效制剂包括泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙，作用时间为12-36h；长效制剂包括地塞米松、倍他米松等，作用时间为36-54h。风湿病患者通常选用中效糖皮质激素制剂。

激素类药物的作用与内源性激素的生理节律关系密切。临床科学研究表明，人体激素分泌分泌的峰值在早晨7-8时，将1天的剂量于上午7-8时给药或隔日早晨1次给药，可避免药物对激素分泌的反射性抑制作用，对下丘脑-垂体-肾上腺皮质的抑制较轻，可减少不良反应。临床观察，1日4次以相同间隔给予泼尼松龙2.5mg可使肾上腺皮质激素内源性分泌减少50%，而在清晨1次给予10mg则几乎无影响。

糖皮质激素可刺激胃酸和蛋白酶分泌，引起胃炎，诱发或加重原有的溃疡，而餐后给药可减少相关胃肠道不良反应发生。

❸ DMARDs

甲氨蝶呤、柳氮磺嘧啶、来氟米特、硫唑嘌呤、羟氯喹、环孢素、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、他克莫司及沙利度胺等，均应在每日固定时间服用。

甲氨蝶呤、环孢素等可餐前或餐后服用。

柳氮磺吡啶和羟氯喹应与食物一起服用，若用药后如果出现胃部不适，餐后30分钟服用可减少胃肠道反应。来氟米特建议睡觉前服药。

硫唑嘌呤可餐后30分钟服用。

吗替麦考酚酯和他克莫司宜餐前服用。

环磷酰胺也建议餐前给药，若有胃部不适，也可以与食物同服。

沙利度胺应在餐后至少1小时服药，也可在睡前服用。

表1 用药时间表

❹ 抗骨质疏松药物

包括钙剂、双膦酸盐如阿仑膦酸钠等。

人体的血钙水平在后半夜至清晨最低，故临睡前服用补钙药可使钙得到充分的吸收和利用。

阿仑膦酸钠的作用机制可能是膦酸基团与钙离子的强结合作用使该药物作用于骨矿化基质的表面，进一步抑制羟磷灰石结晶及其前体的形成，进而影响成骨破骨平衡而达到治疗骨质疏松的目的。为避免其与食物中的金属离子产生相互作用而降低疗效，建议晨起空腹时服用。

❺ 降尿酸药物

如别嘌醇、秋水仙碱、苯溴马隆和非布司他等。

苯溴马隆应于早餐后服用。其用药时间基于以下考虑：苯溴马隆口服后8-12小时可达到最大降尿酸作用。

若8点服用早餐，18点左右尿酸的肾排泄将会达到高峰，在此期间患者可摄入足量水分，确保足够尿量稀释原尿中尿酸浓度，促进尿酸排泄。但若13点服用苯溴马隆，那么尿酸排泄的高峰将会在23点左右出现，此时正值睡眠时间，绝大部分人水分摄入减少，排尿减少，尿液浓缩，pH下降，尿酸在肾脏和泌尿系潴留，更易出现沉积和结晶。

另外，别嘌醇和非布司他也建议于早餐固定时间服用，前者餐后服用，后者可与或不与食物同服。秋水仙碱也可与或不与食物同服。

❻ 护胃药

如质子泵抑制剂、H2受体阻滞剂、胃黏膜保护剂等。胃酸分泌量有一定的时间规律，人体胃酸分泌从中午开始缓慢上升，至20点左右急剧升高，22点达到高峰。

质子泵抑制剂可抑制胃酸分泌，服药后2-5h达到峰值，常在早晨空腹服药，如需服用2次，则在20点加服1次。胃黏膜保护剂空腹服用可使药物充分作用于胃黏膜，在酸性条件下时胃黏膜表面的黏蛋白络合形成一层保护膜。

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［7］阿仑膦酸钠防止骨质疏松症专家共识（2019年）.

本文首发：医学界风湿与肾病频道

本文作者：格地章

本文审阅：陈新鹏 副主任医师

责任编辑：风禾

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