CCS Chemistry | 低分子量阳离子聚多酚，siRNA实现细胞内递送的高效载体

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华东师范大学程义云课题组和四川大学李乙文课题组合作，设计和制备了一系列低分子量的阳离子聚多酚材料，通过筛选发现基于邻苯二酚的聚合物结合siRNA能力最强，胞内递送效率最高，基于这类聚多酚材料成功实现了小鼠慢性肠炎的基因治疗。

小干扰RNA（siRNAs）药物能特异性地沉默细胞内的靶基因，在生物治疗领域具有重要的应用前景。然而，siRNA是一类具有高亲水性和大量负电荷的双链RNA，在生物系统中不透膜，而且极不稳定。它们需要通过载体的帮助来屏蔽负电荷、穿过细胞膜并免于被RNA酶降解，实现高效的基因沉默。近年来，阳离子聚合物载体被广泛应用于siRNA递送，但常常受限于siRNA双链相对刚性的结构和有限的结合位点，使阳离子聚合物难以有效地结合，转染效率偏低。如果使用分子量大的或超支化或具有树枝状拓扑结构的聚合物来解决这个问题，在细胞递送过程中又会引起不可避免的细胞毒性。因此，基于最小毒性的低分子量聚合物来开发有效的siRNA载体十分必要。

针对这一问题，华东师范大学程义云课题组和四川大学李乙文课题组合作，首次提出了利用低分子量的阳离子聚多酚材料来实现对siRNA分子进行有效结合和成功递送。作者认为低分子量聚赖氨酸上的多酚结构基元可以通过氢键和疏水相互作用等方式与siRNA分子进行有效的复合，并进一步形成稳定的阳离子纳米颗粒，大大提升细胞内吞效应，在不同种类的细胞中均实现了高效的siRNA递送，并显示出优异的基因沉默效率和生物安全性（图1）。

图1

随后作者设计并制备了一系列低分子量的阳离子聚多酚材料，系统探索了其结构与性能的基本关系，并成功筛选了其中的阳离子聚邻苯二酚材料来作为候选载体进行后续动物实验的评估。在小鼠慢性肠炎模型中，低分子量阳离子聚邻苯二酚能够有效地递送靶向促炎酶PHD2的siRNA，结果发现诸如小鼠体重减轻，结肠缩短、肠道炎症等各种相关症状均获得了明显的改善（图2）。值得注意的是，虽然之前已经有大量的工作将聚邻苯二酚化合物广泛地用于细菌群体感应行为的调节，癌症的诊断与治疗以及组织修复等领域，这个工作却是首次将这类聚合物成功用于基因递送，也再一次证明了聚多酚材料在生物医学工程领域的应用前景。

图2

综上所述,该研究工作设计、筛选了低分子量阳离子聚多酚材料来实现对siRNA的有效胞内递送。除了siRNA分子以外，阳离子聚邻苯二酚载体在显著提高其他类型核酸分子（如单链DNA寡核苷酸等）的胞内递送效率方面同样具有应用价值。此项工作得到了国家重点研发计划，国家自然科学基金以及上海市科委的经费支持，近期以research article 的形式发表在CCS Chemistry，并在官网“Just Published”栏目上线。

文章详情：

Natural Polyphenol Inspired Polycatechols for Efficient siRNA Delivery

Wanwan Shen , Ruojun Wang, Qianqian Fan , Xiao Gao , Hui Wang , Yang Shen , Yiwen Li * & Yiyun Cheng*

Cite this: CCS Chem. 2020, 2, 146–157

原文链接：https://doi.org/10.31635/ccschem.020.201900084

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