被小肥肉感动了？《细胞》子刊：为修复皮肤损伤，脂肪细胞主动“减肥”

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今天善良可爱的奇点糕又带来了大家喜欢的东西——善良可爱的小肥肉。

当然，奇点糕也知道，对于有些读者来说↓

顶级期刊科研成果（×）

不减肥的理由（√）

脂肪让人又爱恨又恨。满满装着脂肪酸的脂肪细胞其实不只是储存能量，近年来的研究发现，脂肪细胞对皮肤、乳腺、骨髓等组织发挥正常功能都有关键作用[1-3]。

之前奇点糕出品过一篇脂肪细胞以身堵伤口英雄事迹的贴身记录，但仔细了解过脂肪细胞的故事之后，奇点糕忍不住又要为背负骂名的小肥肉鼓掌了。

近期，《细胞·干细胞》杂志刊登了一项来自耶鲁大学科研团队的研究成果，科学家们发现，在皮肤受损之后，真皮层脂肪会自我分解释放脂肪酸，诱导巨噬细胞免疫；脂肪细胞吐出存货，更是会变身为成纤维细胞，修补皮肤的损伤[4]。

那句流行的话咋说，ai了ai了

图源 | pixabay

组织的损伤修复是个很复杂的过程，需要多种细胞协调合作，脂肪细胞的重要戏份是近些年才被发现的。

脂肪细胞以甘油三酯的形式储存能量，也会把它分解成脂肪酸来支持周围细胞和组织的新陈代谢。有研究显示，脂肪细胞来源的脂质具有刺激免疫的作用[5]，并且前列腺素等脂类物质也有助于组织的修复[6]。

但是，这还不等于说脂肪细胞直接参与组织修复。

探究脂肪细胞在损伤中的具体角色，皮肤是个不错的模型，今天这项研究也是在小鼠的皮肤中进行的。

考虑到脂肪的重要生理功能，我们不能直接把小鼠的所有脂肪细胞都消除，所以研究者们利用基因工程手段，在小鼠长大之后，特异性除去了真皮层的脂肪细胞。药物诱导4天后，小鼠的皮下脂肪基本不见了，但总体重和其他脂肪组织没什么变化。

此外，没有皮下脂肪的小鼠的免疫细胞们表现也很正常。

药物诱导后，荧光标记的脂肪细胞（绿）几乎完全消失

接下来就要检查一下这种被迫“瘦身”小鼠皮肤损伤修复的能力了。

经过检查，研究者发现，没有真皮脂肪细胞的小鼠，受伤1.5天之后，伤口处的巨噬细胞不知为何足足减少了55%，伤口的炎症水平也比较低。同时，其他的免疫细胞动态和正常小鼠没有区别。

当然了，研究者也专门测试了巨噬细胞本身的状态，它们迁移的能力和表达细胞因子的水平都是很正常的。

看完微观再看宏观，没有皮下脂肪的小鼠，整个伤口创面血管再生率降低了66%，5天时创面再生率降低了50%。而修复损伤相关的蛋白或成纤维细胞的功能是没有问题的。

小鼠创面重建受损

有没有小肥肉，差别竟然这么大！在皮肤受损之后，脂肪细胞到底做了什么？

研究者密切追踪了正常小鼠伤口附近的变化，发现在受损16小时时，脂肪细胞的平均大小有所增加，随后急剧变小，距离创口850μm内的脂肪细胞数量没有变化。依据此前的研究，脂肪细胞大小的变化与巨噬细胞浸润有关[7]，这次实验也观察到了同样的现象。

可见脂肪细胞的大小短时间内急剧变化

脂肪细胞瘦身，那显然是体内储存的甘油三酯减少了。研究者瞄准了脂解过程的限速酶，ATGL。敲除了这种酶之后，果然受伤24小时后，伤口附近的饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸水平比正常情况低了50%。

仅抑制真皮脂肪细胞的脂解，也在受伤1.5天的时候减少了50%的巨噬细胞。不过大约3天后，已经看不出巨噬细胞减少了。受伤第5天，血管生成少了50%，不过第7天也就正常了。

鉴于真皮脂肪细胞脂解并不影响单核细胞或巨噬细胞的增殖，研究者猜测脂解可能会促进巨噬细胞的招募或分化。这部分机制还要留到以后去探索。

那么脂肪细胞瘦身是为了促进免疫咯？倒也不全是这样。研究者追踪了脂肪细胞的迁移之后发现，脂解发生之后，脂肪细胞才会移动到伤口处。

巨噬细胞是去清理伤口，脂肪细胞去干嘛呢？

研究者利用单细胞测序技术分析对比了移动到伤口的脂肪细胞、正常成熟脂肪细胞、肌成纤维细胞的基因表达谱。有意思的是，比起成熟脂肪细胞，这些而远道而来的瘦身脂肪细胞反倒长得更像肌成纤维细胞。

依据表达特征，可以分出几个集群

对基因的进一步分析也显示，迁移的脂肪细胞中与伤口愈合相关的基因表达很丰富，比如各种细胞因子和细胞外基质重构分子。

研究者还发现，这些脂肪细胞中，与细胞周期相关的转录因子和酶的表达也发生了变化。简单来说，这些脂肪细胞放弃了自己脂肪细胞的身份，“回炉重造”成了肌成纤维细胞。但是它们也不是普通的肌成纤维细胞，具有更独特的表达特征。

最后是本文的技术总结：皮肤受损之后，真皮脂肪细胞通过脂解调节巨噬细胞浸润，促进伤口炎症状态；同时，真皮脂肪细胞的可塑性也发生变化，生成肌成纤维细胞修补伤口。

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参考资料：

[1] Zwick, R.K., Rudolph, M.C., Shook, B.A., Holtrup, B., Roth, E., Lei, V., Van Keymeulen, A., Seewaldt, V., Kwei, S., Wysolmerski, J., et al. (2018). Adipocyte hypertrophy and lipid dynamics underlie mammary gland remodeling after lactation. Nat. Commun. 9, 3592.

[2] Shook, B.A., Wasko, R.R., Rivera-Gonzalez, G.C., Salazar-Gatzimas, E., Lo´ pez-Gira´ ldez, F., Dash, B.C., Mun˜ oz-Rojas, A.R., Aultman, K.D., Zwick, R.K., Lei, V., et al. (2018). Myofibroblast proliferation and heterogeneity are supported by macrophages during skin repair. Science 362, eaar2971.

[3] Zhou, B.O., Yu, H., Yue, R., Zhao, Z., Rios, J.J., Naveiras, O., and Morrison, S.J. (2017a). Bone marrow adipocytes promote the regeneration of stem cells and haematopoiesis by secreting SCF. Nat. Cell Biol. 19, 891–903.

[4] https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(20)30105-3#%20

[5] Tynan, G.A., Hearnden, C.H., Oleszycka, E., Lyons, C.L., Coutts, G., O’Connell, J., Corrigan, M.A., Lynch, L., Campbell, M., Callanan, J.J., et al. (2014). Endogenous oils derived from human adipocytes are potent adjuvants that promote IL-1a-dependent inflammation. Diabetes 63, 2037–2050.

[6] Nelson, A.M., Loy, D.E., Lawson, J.A., Katseff, A.S., Fitzgerald, G.A., and Garza, L.A. (2013). Prostaglandin D2 inhibits wound-induced hair follicle neogenesis through the receptor, Gpr44. J. Invest. Dermatol. 133, 881–889.

[7] Shook, B., Xiao, E., Kumamoto, Y., Iwasaki, A., and Horsley, V. (2016). CD301b+ Macrophages Are Essential for Effective Skin Wound Healing. J. Invest. Dermatol. 136, 1885–1891.

本文作者 | 代丝雨阅读原文

原标题：《《细胞》子刊：被小肥肉感动了！科学家发现，为了修复皮肤的损伤，脂肪细胞竟然主动「减肥」，瘦身之后变身成纤维细胞填补伤口》

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