60年来，人们对他的质疑从没停止过 | 历史上的今天

原创 王江山 果壳

它是中国古代人人谈之色变的“瘴气”，曾被文艺复兴时期的作家但丁比作恐惧本身，它杀死的人数比战争还多，甚至击倒了不可一世的亚历山大大帝，它曾是人类疾病史上的王者之一，它，就是“疟疾”。

4月10日是人类历史上宣布首次人工合成治疗疟疾的药物“奎宁”的日子。而在此之前，人类与疟疾抗争的历史已持续千年。

生命之树

疟疾的初期症状很像流感，发热，畏寒，虚弱无力，如果得不到及时救治，很可能失去生命。1880年，法国军医夏尔·拉韦朗（Charles Louis Alphonse Laveran）用显微镜观察一位疟疾病人的血样，从血细胞中分离出了一种“小虫子”——疟原虫，疟疾的病因才被发现。

感染疟原虫的红细胞图片，寄生虫看起来像细胞内的圆环 | 美国疾控中心

感染疟原虫的雌蚊通过叮咬，将唾液中的疟原虫子孢子传播给人类，经血液循环进入肝脏侵入肝细胞，然后分裂增殖，等肝脏中的裂殖体破裂，数以千计的裂殖子就会进入血液，在红细胞中继续发育成新的成熟裂殖体，并再次释放新的裂殖子侵犯更多的红细胞。这一系列在人体定居的过程，会引发贫血，激活免疫级联反应、肝损伤、周期性高热等等症状。

南美的安第斯山脉地区流传一种治疗疟疾的办法：只要给患病的人喝下用金鸡纳树的树皮泡的水，病人就多半能痊愈。

金鸡纳树中有什么神秘成分

1820年，法国药剂师成功从金鸡纳树皮中得到了奎宁单体，将其命名为金鸡纳碱，认为它对侵入红细胞内的疟原虫裂殖体有快速且强大的杀灭作用。金鸡纳树也成了名副其实的“生命之树”，后来经证实奎宁就是抵抗疟疾的有效成分。

因为通过蚊虫叮咬传播，在当时预防疟疾不亚于天方夜谭。因此人们对能够治疗疟疾的奎宁需求量很大。

含有天然奎宁的植物来源很有限，仅存在于南美和东南亚等地区。二战爆发后，这些地区陷入战火，天然奎宁更加供不应求，人们再次面临被疟疾夺走生命的威胁。一个想法又被重新提起了：如果能在实验室人工合成奎宁，不就可以解了这燃眉之急吗？

人工合成奎宁之难

早在1918年，德国化学家保尔·拉贝（Paul Rabe）和卡尔·金德尔（Karl Kindler）就找到一种只需三步就可以让右旋奎宁辛（d-quinotoxine）转化成奎宁的方法，他们的一个创新是提出可以在乙醇/乙醇钠体系中用铝粉进行还原反应，但却没有描述具体的实验细节，也没有做到利用最可得的化学原料来对奎宁进行全合成。

因为奎宁结构复杂，人工合成奎宁可以说是当时化学合成领域的高峰，二十多年后，两个年轻人决心向这里进发。他们就是美国化学家罗伯特·伯恩斯·伍德沃德（Robert Burns Woodward）和W.E.多尔林（William von Eggers Doering）。两人在论文中提出可以用7-羟基异喹啉（7-hydroxyisoquinoline）作为初始物合成奎宁辛，然后再按照前辈说的三步法就可以得到奎宁。

1944年，多尔林和伍德沃德在哈佛大学 | 弗里茨·戈罗档案馆

那天是1944年4月10日，伍德沃德完成这个项目时，刚刚27岁零一天，多尔林也只有26岁。消息一出，两人立即登上《纽约时报》、《新闻周刊》和《生活》杂志的头条。当时的报纸赞誉这是“科学的胜利”“对数百万人的生命和健康的承诺”。

人工合成奎宁的消息大大鼓舞了战争士气，也被认为帮助了在疟疾肆虐的太平洋丛林中作战的士兵摆脱了心理阴影。

随着赞誉而来的是质疑：这种方法从理论上看起来是可行的，但并不能真的合成奎宁。此后的六十多年来，关于这种方法的争议不绝于耳。

伍德沃德当年的成功是个骗局吗

直到2001年，著名化学家吉尔伯特·斯托克（Gilbert Stork）还对此提出质疑，认为伍德沃德所声称的合成，只是一个“被广泛相信的神话”，实际上并不可行。因为人们可以用7-羟基异喹啉合成奎宁辛，但就是没办法成功实践奎宁辛转化成奎宁的三步法。

吉尔伯特·斯托克，1996年 | 文献[3]

2007年，传记作家杰弗瑞·西曼（Jeffrey I. Seeman）通过整理信件，研究当时的论文审稿意见等得出结论：伍德沃德和多尔林并没有说谎。2008年，更有力的证据出现了。美国科罗拉多大学的罗伯特·威廉（Robert M. Williams）和亚伦·史密斯（Aaron C. Smith）按照伍德沃德的方法，完全还原当时的实验条件，在实验室中合成了奎宁。

从1944年伍德沃德宣布能够完全合成奎宁，到2008年真正意义上的完成全合成奎宁，跨越了64年之久。原来之所以那么多人都在最后三步失败了，是因为后来的实验室太干净，用的都是新鲜铝粉，要想成功将奎宁辛转化成奎宁，需要使用在空气中暴露过一段时间，被氧化的铝粉。至此，人工合成奎宁被证明是可能的。

人类与疟疾的战争

由于合成技术过于复杂，人工奎宁并没有按照之前化学家的设想完全取代天然奎宁，但人们在探索合成奎宁中用到的方法和理论，促进了有机合成化学的发展。

伍德沃德后来合成了更多复杂有机化合物，被誉为现代合成化学之父，获得了诺贝尔奖；多尔林也成了著名化学家。

奎宁之后，科学家们又研究了许多能治疗疟疾的药物，我国科学家屠呦呦团队研制的青蒿素也在对抗疟疾的过程中发挥了很大的作用，拯救了百万人的生命。疟疾侵害了生命，但人们在对抗它的过程中也不断强化了自己的力量。

人类对疾病的恐惧，来源于未知，人类对疾病的战争不会停止，但会不断破除未知，消灭恐惧，从容作战，继续前行。

参考文献

[1] http://www.emedicinehealth.com/malaria/article_em.htm

[2]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/anie.200601551

[3]https://www.world-medicinehistory.com/2013/02/discovery-of-quinine.html

[4] https://en.wikipedia.org/wiki/Quinine_total_synthesis

作者：王江山

编辑：木易杨杨

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原标题：《60年来，人们对他的质疑从没停止过 | 历史上的今天》

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