从疟疾到COVID-19，氯喹/羟氯喹经历了什么？

张耀峰 医学界呼吸频道

一文带你了解它的前世今生!

在当前全球新型冠状病毒（COVID-19）肺炎快速蔓延之际，寻找开发治疗新冠肺炎的有效药物是当务之急。此前，2月19日发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中首次将抗疟药磷酸氯喹列为抗病毒治疗用药。其依据是什么呢？羟氯喹是否也可以用于治疗COVID-19？

1

前世今生：从金鸡纳到氯喹

抗疟药最早来源于秘鲁的金鸡纳树皮，据说印第安人曾嚼金鸡纳树皮退热。1820年，法国两位药学家Pelletier和Caventou成功从金鸡纳树皮中分离出生物碱奎宁，成为首个人工合成的抗疟药，奎宁曾是治疗疟疾的特效药。

直至1911年，疟原虫对奎宁产生了耐药性，奎宁的药效大打折扣。1934年，德国安德撒博士通过对奎宁进行结构改造，首次合成了氯喹，20世纪40年代起逐渐成为奎宁的替代品，被广泛应用，但随之而来的是耐药性和应用后带来的不良反应。1946年，科学家在氯喹的基础上研发出一种新型抗疟药羟氯喹，其在保留原有氯喹药效的同时，毒副作用显著降低。

2

氯喹与羟氯喹理化性质

磷酸氯喹与硫酸羟氯喹同属4-氨基喹啉类抗疟药，由两个芳香环构成，结构区别在于氯喹中的一个乙基在羟氯喹中被一个羟乙基所代替，增加了水溶性，从而促进了药物在人体的吸收。磷酸氯喹和硫酸羟氯喹化学式分别是C18H26ClN3·2H3PO4、C18H26ClN3O·H2SO4，结构如下图示。

图1 氯喹与磷酸氯喹化学结构

3

氯喹与羟氯喹药理学特点

氯喹口服后肠道吸收充分，生物利用度可达78%~89%，约55%的药物在血中与血浆蛋白结合。羟氯喹口服后迅速且几乎完全吸收，生物利用度为67%~74%，血浆蛋白结合率约为50%。两药主要药理学特点对比如下表1。

表1 磷酸氯喹与硫酸羟氯喹药理学特点对比

药物名称

磷酸氯喹

硫酸羟氯喹

适应症

对氯喹敏感的恶性疟、间日疟及三日疟、肠外阿米巴病、结缔组织病

疟疾、类风湿性关节炎、青少年慢性关节炎、盘状和系统性红斑狼疮

主要代谢酶

CYP3A4、CYP2D6和CYP2C8

CYP3A4、CYP2D6、CYP2C3

代谢途径

30%~50%经肝脏代谢

50％经肝脏、

42％经肾脏

半衰期

约40天

约20~60天

安全性

角膜沉积95%

角膜沉积10%

4

氯喹/羟氯喹抗冠状病毒的研究

目前已知感染人类的冠状病毒有7种，分别是HCoV-229E、HCoV-OC43、SARS-CoV-1、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERS-CoV及COVID-2019。研究表明，氯喹具有广谱抗病毒活性，对已知感染人类的7种冠状病毒中SARS-CoV-1、HCoV-OC43、HCoV-229E具有抑制作用，但对MERS-CoV的抑制作用尚存争议。

目前研究显示新型冠状病毒与蝙蝠SARS样冠状病毒同源性达85%以上。生物学分析发现COVID-19刺突S蛋白与SARS-CoV-1的S蛋白结构相似，也能通过S蛋白与宿主细胞表面ACE2受体结合，从而感染宿主的上皮细胞。此前，中国科学院武汉病毒研究所与军事医学科学院毒物药物研究所联合研究结果已表明，氯喹在细胞水平上能够有效抑制COVID-19感染。

氯喹具有亲溶酶体和弱碱性，抗病毒活性的主要机制是干扰核内体酸化，可通过提高PH值，抑制病毒侵入的低PH依赖靶点。此外，新冠病毒主要通过与人细胞表面上的ACE2受体结合侵入人体细胞，而氯喹可能通过干扰ACE2而抑制细胞与病毒受体结合，阻断病毒侵入。

羟氯喹与氯喹化学结构、抗疟作用机制相似，具有广泛的药理作用，且治疗疟疾和免疫性疾病的安全性较氯喹好。目前，已有机构进行了羟氯喹与氯喹的平行体外抗新冠病毒活性研究，结果显示两药均有抗病毒效果，且羟氯喹半数抑制浓度EC50显著低于氯喹，初步展现出抗病毒的潜力。

5

氯喹、羟氯喹用于新冠肺炎的建议

新冠病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）规定了磷酸氯喹的用法用量：适用于18岁~65岁成人，体重大于50 kg者，每次500 mg、每日2次，疗程7天；体重小于50 kg者，第一、第二天每次500 mg、每日2次，第三至七天每次500 mg、每日1次。

关于羟氯喹用于新冠肺炎患者的治疗，有研究者认为，羟氯喹目前批准的适应证主要为免疫系统疾病，用药前应充分考虑其对免疫系统的作用。在氯喹治疗新冠肺炎有效但出现较多不良反应甚至毒性时，可酌情考虑使用羟氯喹。

用药剂量参考羟氯喹的抗疟治疗方案和类风湿关节炎治疗方案，首日给予一定的负荷剂量可使药物快速达到有效暴露水平，同时减低维持剂量避免药物在组织长期高度蓄积，并根据疾病进程调整给药周期，以合理制定COVID-19的治疗方案。此外，羟氯喹应避免空腹服用药物，建议随餐或牛奶服用。

目前，关于氯喹/羟氯喹用于治疗新冠病毒肺炎的临床研究已开展多项，期待更多的研究来指导两药在新冠病毒肺炎患者的治疗。

参考文献：

1、汤雨晴,郑维义.抗疟疾药物的研究现状与发展[J].中国新药杂志,2019,28(8):961-966.

2、么雪婷,崔诚,刘东阳,李海燕.氯喹抗新型冠状病毒感染的临床药理学综述[J].临床药物治疗杂志,2020,18(02):30-33.

3、崔诚,么雪婷,涂思琪,谢洁恩,李海燕,刘东阳.硫酸羟氯喹的临床药理学研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2020,25(02):221-226.

4、Christian A. Devaux , Jean-Marc Rolain , Philippe Colson , Didier Raoult , New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19, International Journal of Antimicrobial Agents (2020).

5、Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today’s diseases? Lancet Infect Dis 2003;3:722–7.

6、Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019- nCoV) in vitro. Cell Res 2020;30:269–71. doi: 10.1038/s41422-020-0282-0.

7、李少强，孙雪林，胡欣.治疗新冠肺炎，羟氯喹是否比氯喹更合适？[J].中国合理用药探索，2020，17（3）：1-6.

本文首发：医学界呼吸频道

本文作者：张耀峰

责任编辑：施小雅

版权申明

本文原创 转载请联系授权

- End -

喜欢，就给我一个“好看”

原标题：《从疟疾到COVID-19，氯喹/羟氯喹经历了什么？》

阅读原文