最新进展，洛匹那韦/利托那韦疗效不显著，WHO启动多国临床试验

原创 彦蓉 医学界呼吸频道

弥补遗憾，指出方向

3月19日，《新英格兰医学杂志》在线发表了关于使用洛匹那韦/利托那韦治疗重症新冠病毒病（COVID-19）的临床试验结果，主要作者来自中日友好医院、国家呼吸病临床研究中心以及武汉金银潭医院。

图1：文章标题《使用洛匹那韦/利托那韦组合治疗COVID-19患者的随机对照实验研究》

这是自新冠病毒疫情暴发以来，世界顶级医学杂志首次发表治疗COVID-19的临床试验结果。结果表明，与常规治疗相比，使用洛匹那韦/利托那韦组合，并没有为严重COVID-19成人患者提供显著益处。

该项实验是如何开展的？

在2020年1月18日至2020年2月3日间，研究者一共招募了199例，呼吸氧饱和度小于94%，或者PaO2/FiO2指数小于300 mmHg的经实验室确诊COVID-19患者。

其中，99例纳入洛匹那韦/利托那韦治疗组，在接受常规治疗的同时，服用洛匹那韦/利托那韦14天、每日两次。

实验的主要终点为临床改善所需时间（time to clinical improvement），即从随机入组到出院，或者综合指数改进两个点所需的时间（七分等级量表改善两分）。

最终实验结果告诉了我们什么？

从入组人群看，一半以上（60.3%）为男性，平均年龄在58岁左右。且两组受试者在人口统计学特征、基线实验室检查结果及等级量表评分分布情况等方面都没有显著差异。

01 组合治疗并未缩短中位临床改善时间

实验主要终点的结果表明，与常规治疗相比，洛匹那韦/利托那韦并没有缩短意向治疗患者（ITT）的中位临床改善时间，两组均为16天（临床改善风险比1.31，95% CI：0.95-1.85，P=0.09）。

图2：意向治疗患者的中位临床改善时间

此外，在症状出现12日内即接受洛匹那韦/利托那韦治疗，也并没有显著益处。

图3：12天内接受洛匹那韦/利托那韦治疗的意向治疗患者的临床改善时间

图4：12天后接受洛匹那韦/利托那韦治疗的意向治疗患者的临床改善时间

02 组合治疗降低了死亡率

不过，在次要终点方面，洛匹那韦/利托那韦组28日死亡率在数值上要低于常规治疗组（意向治疗人群：19.2%VS25.0%；差异：-5.8% ；95% CI：-17.3 ~5.7）；在重症监护病房（ICU）的住院时间也比常规治疗组患者短（6天VS 11天；差异：-5天；95% CI：-9~0）。

表1：意向治疗患者的实验终点结果

此外，第14日时，洛匹那韦/利托那韦组临床状况改善的患者百分比也要高于常规治疗组（45.5% vs. 30.0%；差异，15.5个百分点；95% CI，2.2~28.8）。

03 组合治疗不降低病毒载量

研究人员还分别在第1日（服用洛匹那韦/利托那韦之前）及第5、10、14、21和28日（直至患者出院或死亡）采集了受试者的口咽拭子样本。结果，他们并没有发现加用洛匹那韦/利托那韦可以降低病毒RNA载量，也没能缩短检出病毒RNA所需的时间。至试验结束时，仍有40.7%接受洛匹那韦/利托那韦治疗的患者检出了SARS-CoV-2 RNA。

04 组合治疗没有降低不良事件的发生

最后，在随机分组至第28日期间，共有46例洛匹那韦/利托那韦组患者（48.4%）报告了不良事件，常规治疗组“不相上下”，报告了49例（49.5%）。不过需要注意的是，洛匹那韦/利托那韦组中，胃肠道不良事件（包括恶心、呕吐和腹泻）的发生率均高于常规治疗组。

表2：安全性人群不良事件结果

另外，还有51例患者发生了严重不良事件——洛匹那韦/利托那韦组19起，常规治疗组32起。可以看到，常规治疗组患者的呼吸衰竭、急性肾损伤和继发感染发生率均高于洛匹那韦/利托那韦组。

表3：严重不良事件结果

“这个结果提示我们，仍需要通过进一步的研究来确定在疾病某一阶段使用洛匹那韦/利托那韦能否减少COVID-19患者的某些并发症。”研究者说道。

研究发布后，WHO总干事谭德塞博士在例行媒体交流会上宣布，WHO将牵头开展四种候选药物单用或组合应用的临床试验，目前已有十个国家表示参加该临床试验。

据介绍，WHO的候选试验药物包括：抗病毒药瑞姆昔韦；两种艾滋病毒药——洛匹那韦和利托那韦（或组合）；洛匹那韦和利托那韦加干扰素β以及抗疟药氯喹。

这些候选药在体外或动物实验中或多或少显示出了抗SARS-CoV-2病毒“有效性”，但是，最终能否展示出抗病毒的临床疗效，还有待进一步研究。

后记：为什么是洛匹那韦/利托那韦？

事实上，在选择洛匹那韦/利托那韦前，曹彬等专家曾考虑使用法匹拉韦。法匹拉韦是广谱抗病毒药物，适应症是流感，而冠状病毒是正链RNA病毒，理论上应有效果。但研究团队并未找到SARS或MERS冠状病毒法匹拉韦体外抗病毒的相关文献。

随后，他们发现，我国香港学者在SARS疫情末期完成的一项历史对照队列研究表明，洛匹那韦/利托那韦可以抑制SARS冠状病毒。洛匹那韦/利托那韦体外对冠状病毒抗病毒活性较强，有低等级证据治疗SARS的临床证据，属于上市药物，临床可及性也较高。因此，他们最终选择了使用洛匹那韦/利托那韦联合吸入干扰素的治疗方案。

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》也提出，可使用洛匹那韦/利托那韦（200 mg/50 mg/粒，每次 2 粒，每日2次，疗程不超过10天）或利巴韦林（建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用，成人500 mg/次，每日2-3次静脉输注，疗程不超过 10 天）进行抗病毒治疗。

“在香港学者发文后，2012年，沙特阿拉伯暴发MERS疫情时，曾再次尝试利巴韦林和干扰素等药物，但依旧没有得出明确结论。后来，Arabi等也启动了一项洛匹那韦/利托那韦联合干扰素的随机对照临床试验，但启动试验较晚，目前临床试验仍未招募完成。

而这一次我们的研究可以说是弥补了长久以来，关于‘洛匹那韦/利托那韦联合干扰素’相关研究的遗憾，明确了洛匹那韦/利托那韦对重症COVID-19患者有一定临床获益，也为今后探索有效的抗病毒药物提供了宝贵的经验。”研究者如是说道。

参考资料：

1. Bin Cao，Yeming Wang, Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. March 18, 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2001282

本文首发：医学界呼吸频道

本文作者：彦蓉

责任编辑：施小雅

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原标题：《最新进展！洛匹那韦/利托那韦疗效不显著，WHO启动多国临床试验！》

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