美国凭什么率先开始新冠疫苗临床试验？原因与这个技术有关

原创 科研圈

新冠病毒基因序列公布 8 周后，全球首个新冠疫苗 I 期临床试验正式启动。如果这批疫苗能够通过重重考验顺利上市，它可能将创造两个纪录：历史上研发速度最快的疫苗，以及第一个被用于预防接种的 mRNA 疫苗。

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撰文 戚译引

当地时间 3 月 16 日，全球首个新型冠状病毒疫苗临床 I 期试验在美国西雅图开始，首批 45 名被试中的 4 名成年受试者接受了第一针试验性疫苗注射。这是一种 mRNA 疫苗，由美国国立过敏与传染病研究所（NIAID）和生物制药公司 Moderna 共同研发。目前看来，这是本次“研发竞赛”中进度最快的疫苗之一，在病毒基因序列公布后大约 6 周就完成制备（2 月 24 日），不到 10 周就进入 I 期临床试验，尽管它仍未完成动物实验。

如果这些疫苗顺利获批，它还可能创下两个纪录：历史上研发速度最快的疫苗，以及第一个被用于预防接种的 mRNA 疫苗。实际上，mRNA 疫苗技术早在 90 年代初就通过了概念验证性研究，近年来也用于研制癌症治疗性疫苗，并在临床试验中体现出较好的效果；但是在预防传染病方面，此前的多种 mRNA 疫苗都止步于 I 期临床试验甚至动物实验，至今没有任何一种得到大规模应用。

mRNA 疫苗为什么这么快？它能通过临床试验的检验，成为终结疫情的武器吗？

传统的疫苗通常含有经过处理的病毒或抗原蛋白，让机体产生免疫记忆。而 mRNA 疫苗相当于一份合成抗原的“说明书”，它进入人体后首先要在细胞内被翻译成抗原蛋白，然后才能激发免疫反应。

2018 年 1 月，宾夕法尼亚大学 Drew Weissman 教授团队在 Nature Reviews Drug Discovery 发表综述，对这一领域进行了详尽介绍。文中总结，和其他疫苗相比，mRNA 疫苗的优势主要体现在三个方面：首先是安全性，因为 mRNA 本身不会引发感染，也不具备自我复制能力，能够被普通的细胞反应分解；其次是有效性，虽然 mRNA 本身容易被分解，但是近年来的技术进展已经较大改善了它的稳定性；最后是生产效率高，容易被大规模量产，成本也较为低廉。

近年来，mRNA 疫苗在癌症治疗领域取得了令人欣喜的进展。2019 年 10 月，Nature 报道了这种疗法在控制黑色素瘤转移方面的临床试验结果。当时德国制药公司 BioNTech 宣布，在 42 名参与早期试验的患者中，19 人的肿瘤缩小或减少了转移，并且接受治疗 41 个月后没有复发。

用 mRNA 进行癌症治疗是一种精准医疗手段：医生针对患者的肿瘤突变设计疫苗，然后提取患者的树突细胞（DC，一类免疫细胞），在体外将 mRNA 注射到这些细胞中，然后将细胞重新输入患者体内。这种治疗方案显然需要耗费大量的人力物力，而用于预防接种的 mRNA 疫苗通常采用另一种方式：制备适合大众的 mRNA 疫苗，使用时直接注射到体内。

在控制传染病暴发方面，业界对 mRNA 疫苗寄予了很高的期望。首先，这种技术大大加快了疫苗研发速度，理论上研发机构得到病毒测序信息后很快就可以据此设计出疫苗。1 月 10 日，复旦大学生物医学研究院张永振教授领导的协作团队公开了病毒的序列，随后Moderna 和美国国立卫生研究院（NIH）在三天内设计了一个候选疫苗的 mRNA 序列。就在 Moderna 宣布制备出试验性疫苗的第二天（2 月 25 日），国内团队也发布了一个重要进展。复旦大学生命科学学院和附属中山医院林金钟团队联合上海交通大学徐颖洁团队和上海蓝鹊生物医药公司（蓝鹊生物）在 ChinaXiv 发文，提出了用 mRNA 技术设计新冠疫苗的两种方案。

其次，mRNA 疫苗很容易实现大规模生产。生产过程大致分为三个步骤：首先，来自大肠杆菌的质粒模板 DNA 被限制性内切酶拉直，准备复制；接下来，在 RNA 聚合酶作用下，mRNA 合成，随后 DNA 被脱氧核糖核酸酶降解；最后，使用酶或化学手段为 mRNA 加上端帽，这是翻译起始所需的结构，有了它 mRNA 才能被有效翻译成蛋白。这一系列反应产物再经过提纯和加工，mRNA 疫苗就制成了。

和癌症治疗领域相比，预防性 mRNA 疫苗的进展要缓慢一些。Nature Reviews Drug Discovery 综述文章指出，这个领域先前面临着两个主要障碍：一是 mRNA 不稳定，不仅难以保存，注射之后也容易被细胞分解；二是 mRNA 合成过程中容易产生双链 RNA，这种杂质会引发强烈的免疫反应，使疫苗还没来得及发挥作用就被细胞清除。

近年来的技术进展逐渐克服了这两个障碍，将疫苗推向临床试验阶段，但是最早的两个试验结果并不理想。2017 年，两个团队先后发表了在健康成年人身上进行的 mRNA 疫苗试验，分别针对 H10N8 流感和狂犬病。两个研究都发现，疫苗在人类身上产生的免疫效果不如动物实验结果那么理想，并且都出现了一定的副作用。考虑到预防接种针对的是广大健康人群，这些副作用无疑是个重要的不利因素。

未来的研究也许会为这些问题找到改进的方案，让安全高效的 mRNA 疫苗成为可能。但是疫苗的命运还跟传染病的命运息息相关。此前寨卡病毒暴发的时候，Moderna 仅用 7 个月就研制出可用于临床试验的 mRNA 疫苗，美国食品药品监督管理局（FDA）也对其进行了快速审批；但是由于寨卡病毒很快不再流行，这些疫苗迟迟无法完成临床试验，直到现在还在招募志愿者——疫苗没有追上病毒的脚步。

这一次，Moderna 加快速度，刷新了自己的记录。考虑到此前学界研究较多的 mRNA 疫苗主要针对艾滋病（HIV-1 病毒）、流感和埃博拉，冠状病毒不在此列，这个效率可以说非常惊人。目前看来，Moderna 还是接受非营利组织“流行病防范创新联盟”（CEPI）资助的团队中进度最快的一个，超过了使用分子钳技术的昆士兰大学研究团队，和使用 DNA 疫苗技术的生物制药企业 Inovio。

Moderna 甚至没有等到动物实验完成，就开始了人体临床试验。Moderna 首席医学官员 Tal Zaks 在接受 STAT 采访时表示：“我认为在动物模型中（对疫苗）进行验证并非开展临床试验的关键条件。”他说，NIH 的工作人员正在同步进行一些非临床研究。

这样做可能部分是因为缺乏合适的动物模型。目前一些团队使用猴或基因编辑小鼠进行新冠病毒研究，但是理想的模型目前还未出现。NIAID 的研究者告诉 STAT，他们已经开始同步在小鼠身上进行实验，此前这些小鼠在中东呼吸综合征（MERS）mRNA 疫苗的实验中表现出较好的免疫响应。但值得注意的是，这些小鼠无法感染新冠病毒。

耶鲁大学的微生物学家 Akiko Iwasaki 研究针对病毒的免疫响应，她评论说：“这十分不同寻常，体现了研发疫苗对抗 COVID-19 疫情的紧迫性。” 

国际艾滋病疫苗倡议组织（International AIDS Vaccine Initiative）总裁兼首席执行官、 默克疫苗（Merck Vaccines）公共卫生与科学首席官员 Mark Feinberg 也表达了相似的观点，他指出疫苗研发通常需要 15 到 20 年，这样漫长的时间是不可接受的。考虑到目前的局势，在其他研究完成之前就开始人体安全性测试很合理，他说：“我个人认为这样做不仅是恰当的，它甚至是我们唯一的选择。”

随着疫情在全世界扩散，越来越多的专家认为我们将面临一场“持久战”。如果这种情形发生，那么疫苗的重要性将大大增加。全球多个团队也在紧锣密鼓地推进疫苗研发工作。中国也已经有部分疫苗进入动物试验阶段，预计最快 4 月下旬进入临床试验。I 期临床试验主要检验疫苗的安全性，在此之后，疫苗还需要经过 II 期、III 期临床试验，在更大的人群中进行测试，并通过监管部门的审批才能上市。CEPI 首席执行官 Richard Hatchett 接受《财新周刊》邮件采访表示，疫苗达到应用标准最乐观估计还需要 12 到 18 个月。

短期而言，勤洗手、戴口罩等常规防护措施仍然是最为现实的选择；但是长期而言，无论疫情最终如何发展，这些研究都将积累宝贵的经验，帮助我们更好地应对未来的挑战。

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我国新冠疫苗开始招募受试者，工程院院士称“研发不会慢于国外”

3 月 17 日下午，在国务院联防联控机制召开的新闻发布会上，中国工程院院士王军志介绍，我国新冠病毒疫苗科研团队已开始招募受试者：“我国已有（疫苗）研发进展比较快的单位，向国家药监局滚动递交临床试验申请材料，并且已经开展临床试验方案论证、招募志愿者等相关工作。待国家药监局按照有关法律法规审批后，开始临床试验。”

“应该说，我国新冠疫苗研发进展目前总体上处于国际先进行列，不会慢于国外。”王军志说。

参考来源：

1. Coronavirus latest: First vaccine clinical trials begin in United States, Nature

https://www.nature.com/articles/d41586-020-00154-w

2. 美公司生产出首批新冠病毒疫苗用于临床试验，新华网

http://www.xinhuanet.com/2020-02/25/c_1125624784.htm

3. Pardi, N., Hogan, M., Porter, F. et al. mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov 17, 261–279 (2018). https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243 

https://www.nature.com/articles/nrd.2017.243#citeas

4. Dolgin E., Unlocking the potential of vaccines built on messenger RNA, Nature 574, S10-S12 (2019), doi: 10.1038/d41586-019-03072-8

https://www.nature.com/articles/d41586-019-03072-8

5. Researchers rush to test coronavirus vaccine in people without knowing how well it works in animals, STAT

https://www.statnews.com/2020/03/11/researchers-rush-to-start-moderna-coronavirus-vaccine-trial-without-usual-animal-testing/

6. Xia, Jia,Lu, Guoliang,Lu, Jing,Zhang, Jiahui,Feng, Lin,Wang, Bing,Yu, Hang,Xu, Yingjie,Lin, Jinzhong.(2020).Towards an effective mRNA vaccine against 2019-nCoV: demonstration of virus-like particles expressed from a modified mRNA cocktail.[ChinaXiv:202002.00070] 

http://www.chinaxiv.org/abs/202002.00070

7. 曾为SARS研发的转基因小鼠供不应求：实验室竞相开展新冠病毒的动物研究, Nature自然科研

https://mp.weixin.qq.com/s/89OvBa3E-2Fp3En0oA8DXA  

8. 专家称新冠疫苗上市至少还需一年 呼吁莫蹈SARS覆辙，财新网

http://china.caixin.com/2020-02-28/101521532.html