曹彬团队分析首批新冠死亡危险因素：高龄、脏器衰竭与败血症

当地时间3月9日，国际权威医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）发表了一篇由19位学者合作完成的研究文章“Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study”，回顾分析了在新冠肺炎（COVID-19）疫情早期，成年患者的临床过程中与死亡率相关的危险因素，及携带病毒的传播能力。

该文章的作者团队为来自北京、武汉两地的医疗人员，包括北京中日友好医院、北京协和医院、武汉市肺科医院（武汉市结核病防治所）、武汉金银潭医院等，文章的通讯作者是北京中日友好医院呼吸科主任曹彬，以及金银潭医院结核病科主任陈华。

在这项回顾性、多中心队列研究中，作者们针对在2020年1月31日前出院或死亡的金银潭医院和武汉肺科医院实验室确诊的所有COVID-19成人住院患者（≥18岁），通过从他们的电子病历中提取的人口统计学、临床、治疗和实验室数据、用于病毒RNA检测的系列样品，比较幸存者和非幸存者之间的差异。

通过使用单变量和多变量logistic回归方法，作者们认为，年龄较大、序贯性脏器衰竭评分（SOFA）较高、血液中D-二聚体水平大于1μg/L是新冠肺炎成年患者的潜在危险因素，往往预后不良。

此外，值得注意的是，作者们还发现确诊患者携带新冠病毒的时间较长，即病毒传播的持续时间较长，这将为以后隔离感染患者和采取最佳抗病毒干预措施提供理论依据。

这项研究包括191例患者（金银潭医院135例，武汉肺科医院56例），其中137例出院，54例在医院死亡。

在这些患者中，91（48％）例患有合并症，其中高血压最为常见（58，30％），其次是糖尿病（36，19％）和冠心病（15，8％）。

对于该论文的意义，曹彬在接受《柳叶刀》采访时表示：“目前还未被回答的一个科学问题是：死亡病人的危险因素是什么？第二，我们在《柳叶刀》发表的第一篇论文中，以及国内同行在国内国际期刊发表的论文中，并没有非常详细地描述病人在住院过程中临床特点的转归变化趋势。这是我们希望在这篇论文中想为大家详细阐述的一个点。第三，到目前为止，还没有一篇论文报告COVID-19病人，特别是一些重症、危重症病人，从发病到病毒转阴的时间。这篇论文首次报告这个规律。我们希望读者通过这篇文章能够了解这三个重要的临床科学问题。”

此前的3月3日，《柳叶刀》预印版（Preprints with The Lancet）发布了武汉协和医院等团队的研究成果，探讨了与死亡风险相关的部分因素。该研究同样发现，高龄（特别是60岁以上）和有更多基础疾病（合并症）的患者死亡率上升。

首批成人患者死亡危险因素分析

作者们此次研究的对象是2019年12月29日（即首批COVID-19患者入院时间）至2020年1月31日之间死亡或出院的患者。由于直到2月1日，金银潭医院和武汉肺科医院都是当时武汉仅有的转诊COVID-19患者的指定医院，所以研究纳入了疫情暴发初期所有因COVID-19住院且结果明确（死亡或出院）的成人患者。

由于在2020年1月11日之前，新冠病毒RNA检测结果不能在电子病历中获得，因此，该研究没有纳入全部41名武汉首批确诊新冠肺炎的患者，仅纳入了其中29名。

为了探讨与院内死亡相关的危险因素，研究人员使用了单变量和多变量logistic回归模型。考虑到样本中的死亡病例总数为54，为避免模型过度拟合，作者们根据此前的研究发现与临床限制因素选择了5个变量进行多变量分析。

这5个变量分别是：血液淋巴细胞计数、D-二聚体、SOFA评分、冠心病和年龄。

研究中患者（包括死亡组和幸存组）的5个变量以及性别等信息统计

研究结果发现，这191名患者的中位年龄为56岁（IQR 46·0–67·0），范围为18岁至87岁，大多数患者为男性。

近一半的患者患有合并症，且死亡患者中有合并症的比例高达67%。

患者入院时最常见的症状是发烧和咳嗽，其次是痰液的产生和疲劳。淋巴细胞减少症发生在77位（40％）患者中。181例（95％）患者接受了抗生素治疗，41例（21％）患者接受了抗病毒治疗（洛匹那韦/利托那韦）。

死亡患者和幸存者之间，系统性皮质类固醇激素和静脉内免疫球蛋白的使用存在明显差异，使用静脉内免疫球蛋白的患者在死亡组中有36例，占67%，远高于在幸存者中的比例（10，7%）。

从疾病发作（入院前）到出院的中位时间为22天，而从疾病发作到死亡的中位时间为18.5天。

在研究的所有患者中，需要有创机械通气（invasive mechanical ventilation）的患者为32例，其中31例（97％）死亡。他们中从发病到有创机械通气的中位时间为14.5天。

3名患者使用了体外膜肺氧合（ECMO），但3人均死亡。死亡患者的并发症发生率高于幸存者，败血症（Sepsis）是最常见的并发症，其次是呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、心力衰竭和败血性休克。

一半的死亡患者出现了继发性感染，32例进行了有创机械通气的患者中的10例（31％）发生了呼吸机相关性肺炎。

在单变量分析中，糖尿病或冠心病患者的院内死亡率更高。

与院内死亡相关的风险因素，OR（odds ratio）为定义比数比，Univariable OR为单变量OR，Multivariable OR为多变量OR，OR越大则该项与疾病的关联强度越大

研究人员发现，年龄、淋巴细胞减少、白细胞增多，以及升高的丙氨酸氨基转移酶（ALT）、乳酸脱氢酶、高敏感性心肌肌钙蛋白I、肌酸激酶、d-二聚体、血清铁蛋白、IL-6（白介素-6）、凝血酶原时间、肌酐和降钙素也与患者的死亡相关。

幸存者的基线淋巴细胞计数明显高于死亡患者，在幸存者中，在发病后第7天淋巴细胞计数最低，在住院期间有所改善，而在死亡患者中，研究人员观察到严重的淋巴细胞减少直至死亡。

年龄、败血症与心肌损伤

研究者们表示，此前已有报道认为年龄是与SARS（严重急性呼吸综合征）和MERS（中东呼吸综合征）死亡率相关的重要独立预测因子。目前的研究证实，COVID-19患者的年龄增加与死亡相关。

作者们认为，人体内T细胞和B细胞功能的年龄依赖性缺陷，以及随着年龄增加2型细胞因子的过量生产可能导致病毒复制控制不足和更长时间的促炎反应，进而可能导致不良结果。

作者们表示，SOFA评分是败血症和败血性休克的良好诊断指标，反映了多器官功能障碍的状态和程度。尽管细菌感染通常被认为是败血症的主要原因，但病毒感染也会引起败血症综合征。

此前，研究者们发现，近40％的成年人由于病毒感染而在社区获得性肺炎中发生败血症。

然而在此次研究中，一半以上的患者患有败血症。此外，作者们还发现超过70％的患者白细胞计数低于10.0×10⁹/L或降钙素原低于0.25 ng / mL，并且这些患者在入院时未检测到细菌病原体。

败血症是一种常见的并发症，可能直接由新冠病毒感染引起，但作者们表示，仍需要进一步研究以确定COVID-19中败血症的发病机理。

曹彬在接受采访时表示，“我们在临床中发现的这些珍贵资料也提示，基础科学家在基础研究中应重点关注这些问题。比如，SOFA评分高的问题，SOFA评分高预示着病人有sepsis，而这些病人在初期没有细菌感染。以前所关注的sepsis往往指的是严重的细菌感染和细菌败血症，但是这次我们首次发现：在没有细菌感染的情况下，病人已经出现了sepsis。所以，本研究也提示，在以后的COVID-19发病机制研究中，基础科学家应把研究重点放在病毒感染引起的病毒性脓毒症的发病机制上。”

死亡患者与幸存患者的淋巴细胞、D-二聚体水平对比

与幸存者相比，死亡患者的D-二聚体、高敏感性心肌肌钙蛋白I、血清铁蛋白、乳酸脱氢酶和IL-6水平明显升高，并且随着疾病恶化而越来越高。

人血液内D-二聚体正常定量一般小于200μg/L，D-二聚体升高可能由心肌梗死、脑梗死、肺栓塞、静脉血栓形成、感染及组织坏死等导致。

大约90％的肺炎住院患者的凝血活性增强，其特征就是D-二聚体浓度升高。在此次研究中，作者们发现D-二聚体水平高于1μg/ L与COVID-19的致命结果相关。

据报道，在急诊部门发现的感染或败血症患者中，高水平的D-二聚体与28天死亡率（28-day mortality）相关。

病症的促成机制包括系统性促炎细胞因子反应，该反应是动脉粥样硬化的介质，其通过局部炎症直接促成斑块破裂，带来促凝血因子的诱导和血流动力学变化，并最终容易导致局部缺血和血栓形成。

在肺炎患者中，心脏并发症（包括新的或恶化的心力衰竭，新的或恶化的心律不齐或心肌梗塞）很常见。而对于新冠病毒而言，其受体血管紧张素转化酶2（ACE2）在心肌细胞和血管内皮细胞上表达，因此，至少在理论上可以证明新冠病毒感染有可能直接带来心脏损伤。

值得注意的是，尽管未报道具体的病毒检测研究，但在COVID-19的死亡病例中，已有研究报告指出患者心脏组织存在间质单核炎性浸润。

“排毒期”平均为20天，最长可达37天

研究发现，在幸存者中，中位的患者“排毒期（viral shedding）”为20天（IQR 17.0-24.0），但在死亡患者中，直到患者死亡他们都能持续传播病毒。在幸存者中，作者们观察到的最短排毒期为8天，最长为37天。

死亡和幸存的COVID-19住院患者的主要症状、结局和发病后的排毒期等

在接受洛匹那韦/利托那韦治疗并出院的29例患者中，从发病到开始抗病毒治疗的中位时间为14天，他们的中位排毒期为22天。

探讨病毒的排毒期（即在患者体内能够检测到新冠病毒RNA的时间）对于患者隔离政策和抗病毒治疗时间的指导均具有重要意义。研究者们表示，在严重的流感病毒感染中，延长的排毒期与致命的后果相关，而及时且较长的抗病毒治疗可能会缩短排毒期。

同样，有效的抗病毒治疗可能会改善COVID-19的预后，尽管在当前研究中未观察到洛匹那韦/利托那韦治疗后排毒期的缩短。

从病情严重程度来看，作者们发现，严重（severe）患者的平均排毒期为19天，而危重（critical）患者为24天。

所有患者从发病到败血症发生的中位时间为9天，到发生ARDS约12天，其次是急性心脏损伤（15天），急性肾脏损伤（15天）和继发感染（17天）。

对此，曹彬在接受采访时表示，“对于病毒引起的病毒性肺炎，抗病毒治疗是必须的。而且，要想减少病毒复制，缩短病毒排毒时间，未来采用可能有效的办法包括：一个是采用更强的抗病毒药物 ，另一个是早用抗病毒药物，第三个是两种或以上有效抗病毒药物联合治疗。但这些都需要进一步研究探索。”