我国学者揭示肝癌分子特征全景和个性化诊治新策略

新华社客户端上海10月9日消息，由中科院院士、复旦大学附属中山医院樊嘉教授领衔的我国研究团队在肝癌、特别是乙肝相关肝癌的研究领域取得重要突破。最新成果“乙肝相关肝细胞癌的整合蛋白质基因组学特征”近日在国际顶级生物医学期刊《细胞》在线发表。

肝癌是我国发病率第四位、死亡率第二位的恶性肿瘤，全球每年超过一半的新发和死亡肝癌病例发生在我国，约85%的肝癌患者具有乙肝病毒感染的背景。

研究人员借助大规模的蛋白质基因组平台，以高质量的蛋白质组学技术为基础，充分结合基因组和转录组学研究，首次实现了对乙肝相关肝癌的多组学、多层次、多维度的系统性分析，为更深入地探索肝癌发生发展机制及指导肝癌的个体化精准诊疗带来了新的希望。

樊嘉院士等通过团队合作，利用159例手术切除的肝癌样本，全面检测和分析了基因突变谱、拷贝数变异、表达谱、蛋白质组及磷酸化蛋白质组，通过关联分析与生物学实验，全面解析了肝癌分子特征和发生发展的机制，揭示了我国肝癌突变谱与西方肝癌突变谱的不同之处，提示了基于中国人肝癌数据开展临床转化研究的必要性。

据介绍，我国相当一部分乙肝患者曾接受过中医药治疗，中药的不当使用与肝癌的发生发展具有一定的相关性。研究发现，35%的肝癌样本中含有马兜铃酸诱导的基因突变“指纹”，同时，蛋白质组数据也检测到了由马兜铃酸基因突变“指纹”编码的变异蛋白，而且马兜铃酸的突变“指纹”与肿瘤突变负荷增高和微环境免疫耐受显著相关，提示了免疫治疗对这类肝癌患者的潜在临床价值。考虑到马兜铃酸的肝癌致癌作用，研究人员建议在临床上应谨慎使用含有马兜铃酸的中草药。

研究还发现，肝癌mRNA表达和蛋白表达的相关性仅为0.54，约20%蛋白质对基因拷贝数变异产生了显著的对冲效应，既对多组学数据之间的不一致提出了可能的解释，又证明了多组学联合分析的科学价值。

肝脏是人体最主要的代谢器官，担负着生物转化、合成、解毒等重要功能。研究系统地提示了代谢异常在肝癌发生发展中的重要作用，发现代谢相关蛋白质的变化是肝癌和非肝癌组织最大的差异，并与有或者无“门静脉癌栓”这一肝癌特殊的临床特征密切相关。

尤为突出的是，研究创新性地提出，肝癌患者可分为三个亚型，即代谢驱动型、微环境失调型和增殖驱动型，这三个亚型患者的临床预后和潜在治疗靶点显著不同。和传统的以肿瘤大小、数量、病理等来区分相比，这种分子分型的预后价值甚至超过了临床上常用的以TNM分期，有望为肝癌的预后判断、分子分型和个性化治疗提供精准指导。

这项研究是首次对乙肝相关肝癌的大样本全景式多层次分析，研究所产生的高质量大数据将为广大肝癌临床与基础研究者提供支持，从而有力推动肝癌研究领域的发展。

樊嘉院士、中国科学院上海药物研究所周虎研究员及上海生物化学与细胞生物学研究所高大明研究员为论文共同通讯作者，复旦大学附属中山医院高强教授、董良庆博士、中国科学院上海药物研究所朱洪文博士等为共同第一作者。研究获得了国家自然科学基金委、科技部、中科院先导计划和上海市科委的大力资助。

图片来源：中山医院

（原题为《我国学者揭示肝癌分子特征全景和个性化诊治新策略》）