科学家提出阿尔茨海默氏症病因新理论：脑部发生溶酶体贮积

阿尔茨海默症，俗称老年痴呆症，是一种发病进程缓慢的神经退行性疾病。1906年，德国精神病学家和病理学家爱罗斯•阿尔茨海默（Alois Alzheimer）首次发现并以他的名字命名了这种疾病。

至今100多年过去，人类尚没有找到解开这道难题的钥匙。全球最富有的人，比尔•盖茨(Bill Gates)、亚马逊创始人杰夫•贝索斯(Jeff Bezos)也在高度关注这一似乎比癌症更难攻克的健康问题，通过基金等形式支持研究人员用大胆的新方法更早、更好地诊断阿尔茨海默症。

目前对于该病的致病机理众说纷纭，主流假说主要集中在β-淀粉样蛋白（Aβ）堆积以及Tau蛋白质过度磷酸化，此前所有的治疗都集中在消除由此产生的淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结。

各大巨头药物开发的失败正在动摇上述假说。日前，加州大学河滨分校的一个研究团队发现了另一种化学物质，可以解释与这种疾病相关的各种病理。

“基于β-淀粉样蛋白形成的主流理论已经存在了几十年，基于该理论的数十项临床试验尝试过但都失败了。”领导该研究小组的化学教授Ryan R. Julian表示，“除了斑块，溶酶体贮积（lysosomal storage）也存在于阿尔茨海默症患者的大脑中。作为不会进行细胞分裂的脆弱细胞，神经元就容易受到溶酶体问题，尤其是溶酶体贮积的影响，我们认为，这可能是阿尔茨海默病的原因之一。”

该研究结果发表在《美国化学学会核心科学》（ACS Central Science）上。

溶酶体是细胞内的一种细胞器，可以看作是细胞的“垃圾桶”。“旧”的蛋白质和脂肪被送到溶酶体分解，分解后的物质又被运送回细胞，形成“新”的蛋白质和脂肪。如果机体功能维持正常，则意味着其体内蛋白质等物质的合成、分解是处于动态平衡。

然而，溶酶体有一个弱点：如果进入的物质未能分解成小块，那么这些小块也不能离开溶酶体。这就意味着，该溶酶体将丧失功能，这样的情况重复发生的话，就会导致所谓的溶酶体贮积。

“溶酶体贮积障碍患者和阿尔茨海默症患者的大脑在溶酶体贮积方面是相似的。”Julian说，“但溶酶体贮积障碍的症状会在婴儿出生几周内就出现，通常在几年内就会致命。而阿尔茨海默氏症则通常发生在晚年时候。”

Julian在加州大学河滨分校化学系和生物医学部的合作研究小组假设，长寿蛋白可以进行自发的修饰，使它们无法被溶酶体消化。“随着年龄的增长，长寿蛋白的问题越来越多，这可能是阿尔茨海默症中溶酶体贮积的原因。”Julian说，“如果我们是正确的，这将为治疗和预防这种疾病开辟新的途径。”

他解释说，这些变化发生在构成蛋白质的氨基酸的基本结构中，相当于转变了氨基酸的旋光性。“之前通常分解蛋白质的酶就无法发挥它们的功能，因为它们无法‘抓住’蛋白质。”Julian补充说，“这就像把左手手套戴在右手上一样。”

该研究团队的论文表明，这种结构修饰同样发生在β-淀粉样蛋白和tau蛋白中，这两种蛋白均与阿尔茨海默症有关。蛋白质的这一化学变化几乎可不见，这可能解释了为什么此前研究人员并没有注意到它。Julian解释说，蛋白质结构的这些自发变化只是一个时间问题。

“人们早就知道这些修饰发生在长寿蛋白质中，但从来没有人研究过这些修饰是否能阻止溶酶体分解蛋白质。”Julian说，“防止这种情况发生的一种方法是回收这些蛋白质，这样它们就不会在周围停留太久，从而无法进行这些化学修饰。目前，还没有药物可以激发这种回收来治疗阿尔茨海默症，这一过程也被称为自噬。”