马兜铃酸致肝癌风波再起，实锤还是过分解读？

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马兜铃酸再次成为焦点。

先是一则“上海交大最新研究首次证明中药中的马兜铃酸导致肝癌”的消息在社交媒体广泛传播，并被不少媒体强调为“马兜铃酸导致肝癌有了实锤。”

几天后，上海交大公共卫生学院研究员栾洋则撰文《“实锤”还需再扛：马兜铃酸致肝癌？》，文章认为，从上海交大的最新实验看，对于成年后的中国人肝癌发病主要是否因马兜铃酸引起的，现有研究数据尚不足以给出确切答案。

关于马兜铃酸的最新实验究竟有何重要进展，马兜铃酸是中国肝癌多发的“罪魁祸首”吗？记者就此采访了论文作者上海交大系统生物医学研究院教授韩泽广等研究人员。

首次证实马兜铃酸致小鼠肝癌

简单来说，韩泽广团队发表在肝病领域国际权威期刊《肝脏病学》的这一最新研究证实，单独使用马兜铃酸即可引起小鼠肝癌，呈现剂量依赖性即马兜铃酸剂量越大，引起肝癌的时间越短，并且肿瘤越大。

期刊网站截图

当马兜铃酸与肝损伤药物四氯化碳（CCL4）联用时，能更快以剂量依赖的方式诱发小鼠肝癌，包括肝细胞癌以及合并肝细胞和肝内胆管癌。

综合基因组分析显示，马兜铃酸能导致小鼠肝内DNA损伤并与DNA形成加合物，这可以导致特征性腺嘌呤至胸腺嘧啶的突变引发肝癌，并能激活致癌基因Hras的突变。

在此之前，2012年，韩泽广团队在研究肝癌基因组变异时，发现10例患者中有4例A>T/T>A突变富集情况，提出可能与马兜铃酸暴露有关。

2013年，新加坡、台湾和美国的研究人员在有马兜铃酸暴露的尿路上皮癌患者的基因组数据中发现A>T/T>A特征突变谱，认为是马兜铃酸指纹。同时，用这个指纹重新分析已发表的88例中国肝癌患者基因组数据，发现10例具有类似指纹，支持马兜铃酸可能导致肝癌。

2012年，韩泽广团队对10例肝癌进行外显子组分析，其中4例出现A>T/T>A特征的突变谱 

影响更大的是2017年《科学：转化医学》发表的一项研究。在该研究中，新加坡等地科研团队对来自台湾的98例肝癌样本分析，发现78%出现特征性A>T/T>A突变，即马兜铃酸指纹。

但这些研究只是从基因组突变特征和统计学分析方面支持马兜铃酸导致肝癌的观点，缺乏直接证据表明马兜铃酸导致肝癌。

“要证实马兜铃酸导致肝癌，需要几个关键证据。”韩泽广告诉科技日报记者，一是动物实验表明马兜铃酸可以导致动物肝癌；二是肝癌患者马兜铃酸暴露证据，即患者组织中含有马兜铃酸代谢产物与DNA形成的加合物，这是最强有力的证据；三是遗传学证据，包括关键致癌基因突变，尤其“马兜铃酸指纹”所破坏。

“我们的研究提供了这几项证据。”韩泽广说，除了动物实验，研究人员发现，在随机选择的中国肝细胞癌患者中，25.8%患者的癌旁肝组织中检测到马兜铃酸-DNA加合物。此外，克隆分析发现马兜铃酸引起的腺嘌呤至胸腺嘧啶的突变在恶性克隆演化过程的早期出现，说明马兜铃酸是引起细胞恶性转化的关键。

马兜铃酸致中国肝癌多发？

这是否证明马兜铃酸确是中国肝癌多发的主要诱因？

“我们的实验证明了马兜铃酸会诱发小鼠的肝癌，中国肝癌患者组织中含有马兜铃酸-DNA加合物以及特征性腺嘌呤至胸腺嘧啶的突变，说明肝癌患者有马兜铃酸暴露，肝癌发生与此有因果关系。”韩泽广表示。

马兜铃酸导致肝癌基本分子遗传学机制 

马兜铃酸导致肝癌基本分子遗传学机制 图片由作者提供

栾洋认为，这篇论文无疑将对马兜铃酸致癌性及其机制的理解又向前推动一步，其贡献不在于结论的yes or no，而是给出了重要提示，即，在尚不能完全禁用含有马兜铃酸中药的情况下，哪些人服用马兜铃类药物更加危险。

她提出，为什么之前文献报道的多个实验中，动物经马兜铃酸给药后没有发现肝脏出现肿瘤呢？

栾洋分析，该论文与以往研究最重要的一个不同之处就是致癌实验所使用的小鼠是2周龄的（小鼠尚处于哺乳期，相当于人类一、二岁婴幼儿），而之前报道的研究都采用成年动物，致癌的靶器官是泌尿系统而非肝脏，即成年动物单独给予马兜铃酸未观察到肝脏肿瘤。

“幼年动物在生长期肝脏细胞分裂旺盛，马兜铃酸导致的DNA损伤和突变更容易通过细胞分裂被固定和传递下去，这可能是该论文能得出幼鼠诱发肝癌的原因。”栾洋说道，肿瘤的发生是一个极其漫长的过程，不排除幼年时期摄入的马兜铃酸可能为成年后患癌埋下种子，因此，该论文可提示儿童应避免使用含有马兜铃酸的药物。

那么，成年后的中国人肝癌发病主要是因为马兜铃酸摄入引起的吗？栾洋认为现有研究数据尚不足以给出确切答案。

“现在一些媒体将上海交大的最新实验解读为马兜铃酸是导致我国肝癌主要原因的‘实锤’证据，但应该注意到原文献是在幼龄小鼠（相当于1-2岁婴儿）及四氯化碳肝损伤模型上做出马兜铃酸致肝癌的现象，这与临床上肝癌发生情况并不相同，并且国际上多年来发表了多篇独立的研究，均未在成年鼠上做出马兜铃酸致肝癌的结果，因此目前认为马兜铃酸是导致我国肝癌主要原因的‘实锤已落’为时尚早，希望媒体能理性分析和传播。” 解放军总医院第五医学中心/全军中医药研究所副所长王伽伯向科技日报记者强调。

婴幼儿和肝损伤人群

应慎用含马兜铃酸药物

“马兜铃酸致肝癌的相关研究之所以备受关注，是因为长期以来，肝癌在中国的发病率高于欧美地区，既往和目前的研究认为这主要是由于肝炎病毒，这也是指导我国肝癌风险防控公共卫生政策制定的基本依据。”王伽伯说，这是他关心的重点，“若认为中国及亚洲地区肝癌主要与中草药使用有关，将可能使我们国家肝炎和肝癌防控政策发生很大改变。”

“对确认的风险要重点防控，但也应注意不要被未证实的风险左右了公共卫生决策。” 王伽伯说。

含马兜铃酸的药材在我国已有上千年的使用历史。传统中医认为，含马兜铃酸的中草药具有利尿、抗感染、消炎和抗蛇毒等功效。

“人们最早注意到马兜铃酸是因为它对肾脏的危害。”中国中医科学院研究员叶祖光此前接受科技日报记者采访时表示，在各国报道了马兜铃酸的危害并采取相应行动后，我国药品监管机构也采取了系列措施。

自2003年以来，我国对含马兜铃酸药材及中成药采取了一系列风险控制措施，包括禁止使用马兜铃酸含量高的关木通、广防己和青木香；调整药材使用部位，将马兜铃科植物细辛的药用部位由全草改为根和根茎，根和根茎几乎不含马兜铃酸；明确安全警示，对含马兜铃属药材的口服中成药品种严格按处方药管理；制定《含毒性药材及其他安全性问题中药品种的处理原则》。

2017年10月30日，国家食品药品监督管理总局就含马兜铃酸药品的安全性问题作出回应，承认马兜铃酸具有明显肾毒性。然而，据流行病学大样本、大数据分析，我国肝癌患者主要由乙肝病毒感染引起，是否与马兜铃酸有直接关系，尚无直接有力的数据支撑。

王伽伯认为，韩泽广团队研究结果对安全用药的重要提示是：婴幼儿或有肝损伤者可能是马兜铃酸致肝癌潜在的高风险人群，应避免使用含马兜铃酸的制剂。

相关研究还在继续

“马兜铃酸与肝炎的关系，尤其与乙型或丙型肝炎病毒感染的关系有待更多的研究。在临床上，可能存在着许多肝炎患者服用含有马兜铃酸药物促进肝癌发生情况。”韩泽广说。

在预防方面，韩泽广认为，现阶段，应禁止使用有较高马兜铃酸含量的药物，并在含有马兜铃酸药物说明书中标明马兜铃酸可以致癌；儿童和肝病患者禁止服用含有马兜铃酸药物。

“如果预防得当，把这部分肝癌患者有效控制，每年减少十余万患者，无疑将对健康中国做出巨大贡献。当然，我国必须同时推进HBV疫苗接种，防治肝炎发生，减少食物中的黄曲霉素B1污染等。”韩泽广说。

在马兜铃酸相关肝癌诊断方面，韩泽广表示，除结合肝癌相关临床指标外，分子病理检测如肝组织存在马兜铃酸-DNA加合物和肿瘤有典型的“马兜铃酸指纹”是确诊的主要证据。目前，需要大力发展其他辅助手段包括核磁共振图像特征分析、血液和尿液相关指标检测，综合分析患者是否符合马兜铃酸相关肝癌。

“另外，我想强调的是，研究中药安全性不是为了否定中药，恰恰是为了更好地传承。不能因为部分中药成分具有潜在致癌毒性，而以偏概全、因噎废食，也不能对潜在的危害避而不谈，我们希望用现代技术手段阐明毒性机理，进行风险评估，找到科学的使用方法。”韩泽广最后表示。

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