马兜铃酸致肝癌有定论了？上海交大韩泽广团队提供最新证据

马兜铃酸被世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构列入I类致癌物质，“马兜铃酸致肝癌”也一度引发公众广泛关注，但长期以来仍是个争议问题，尚无定论。

7月20日，肝病领域国际权威期刊《肝脏病学》（Hepatology）在线发表了上海交通大学系统生物医学研究院韩泽广团队最新研究成果The Mutational Features of Aristolochic Acid–Induced Mouse and Human Liver Cancers。韩泽广团队在此前研究的基础上，进一步深层揭示了马兜铃酸暴露可以导致肝癌的发生，是人类肝癌的主要危险因素之一。

早在2012年，韩泽广团队曾对国内肝癌样本进行全外显子组测序，首次发现肝癌存在特征性DNA碱基A>T颠换，提出植物药中马兜铃酸可能导致肝癌的观点。随后，新加坡科研团队在更多的亚洲肝癌样本，尤其台湾的肝癌样本中也发现这种特征性DNA碱基A>T颠换，强烈支持中药中马兜铃酸可能导致肝癌。

不过，上述这些研究只是从基因组突变指纹和统计学分析方面支持马兜铃酸导致肝癌的观点，但缺乏直接的证据表明马兜铃酸导致肝癌。

为证明马兜铃酸能够导致肝癌，韩泽广团队从2015年开始研究马兜铃酸是否能导致小鼠肝癌。研究发现，单独使用马兜铃酸即可引起小鼠肝癌，呈现剂量依赖性即马兜铃酸剂量越大，引起肝癌的时间越短，并且肿瘤越大。如果与肝损伤药物四氯化碳（CCL4）合用，则更快引起肝癌发生。

研究团队对马兜铃酸致癌机制研究发现，马兜铃酸能导致小鼠肝内DNA损伤并与DNA形成加合物；基因组和外显子组分析发现，马兜铃酸引起小鼠肝癌中典型的DNA碱基A>T颠换，导致癌基因Hras（Q61L，CAA>CTA）的激活突变，说明Ras信号通路对马兜铃酸诱导小鼠肝癌发生至关重要；克隆分析发现马兜铃酸引起的A>T突变在恶性克隆演化过程的早期出现，说明马兜铃酸是引起细胞恶性转化的关键。

研究团队还进一步分析了人肝癌与马兜铃酸暴露的关系。通过分析公共数据库或已发表的不同癌症类型的基因组测序数据发现，在不同肿瘤类型中，肝癌受马兜铃酸影响最大，尤其是中国人的肝癌患者。

在随机检测的62例患者样本中，16例（26%）存在马兜铃酸与DNA形成的加合物，明确肝癌患者有马兜铃酸暴露。值得注意的是，与马兜铃酸引起的小鼠肝癌不同，马兜铃酸暴露在人类肝癌可以引起多个基因突变，尤其特异性地引起TP53和JAK1一些位点突变。

马兜铃酸是一种有机酸类化合物，广泛存在于马兜铃属及细辛属等马兜铃科植物中。

传统中医理论认为，马兜铃属的中草药具有利尿、抗感染、消炎和抗蛇毒等功效。包含马兜铃酸的中药材有广防己、青木香、天仙藤、马兜铃、寻骨风、朱砂莲、细辛和关木通等。含马兜铃酸的中草药和中成药曾用于治疗风湿、痛风、伤口化脓等多种病症，并广泛应用在减肥和减轻女性经期症状上。

然而，现代医学发现马兜铃酸会损害肾脏，甚至将其毒性直指“致癌”。据新华网2017年报道，中药中的马兜铃酸曾多次引起巨大争论，上世纪90年代，比利时科学家发现，含有马兜铃酸的草药减肥药导致女性肾损害，被称为“中草药肾病”； 2003年发生的 “龙胆泻肝丸事件”则直指中药中的关木通成分含马兜铃酸导致肾病。

而马兜铃酸与癌症尤其是肝癌发生的关系也从未停止争议。新华社在2017年的另一篇报道中指出，二十世纪九十年代，研究者发现马兜铃酸能够引起马兜铃酸肾病，继而可能引起尿路上皮癌。2002年，世界卫生组织国际癌症研究机构将马兜铃酸列为一种潜在的致癌物质，2012年将其列入I类致癌物质。

韩泽广课题组此次也提到，近年来，马兜铃酸与肝癌的关系则引起更大争议，尤其中国肝癌发病率很高，是否与服用含有马兜铃酸的中药有关没有定论。

国家食品药品监督管理总局曾在2017年10月底专门作出回应，马兜铃酸与肝癌的直接相关性尚无直接有力数据支撑，但马兜铃酸具有明显肾毒性，可造成肾小管功能受损，甚至存在引发肾癌的风险。鉴于此，我国自2003年以来采取一系列风险控制措施，马兜铃酸肾损害病例数量已大幅下降，未收到直接引发肾癌报告。

但食药监总局同时提醒患者，药品要严格按照医生处方和医嘱使用，注意含马兜铃属药品的肾毒性、致癌性风险。任何药品都不能大剂量、长时间服用。