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武汉病毒研究所团队破解I型单纯疱疹病毒免疫逃逸新机制

2025-04-18 11:19

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创 Cell Press CellPress细胞科学

医学

Medicine

2025年4月15日，中国科学院武汉病毒研究所任玉洁/周溪团队在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports Medicine发表了一篇论文，题为“Herpes simplex virus-1 encodes a STING antagonist that can be therapeutically targeted”。该研究首次揭示I型单纯疱疹病毒（HSV-1）编码的UL38蛋白能通过抑制宿主免疫关键蛋白STING实现免疫逃逸，并据此设计出一种靶向UL38的抗病毒肽L4P。该多肽能在多种小鼠感染模型中阻断病毒感染与致病进程，效果与现有药物阿昔洛韦相当，为开发抗疱疹药物提供了新策略。

HSV-1感染全球近40亿人口，可引发从口唇疱疹到致命性脑炎等多种疾病。传统抗HSV-1药物均靶向病毒DNA聚合酶，近年来耐药性问题日益突出。本研究首次发现HSV-1 UL38蛋白能直接靶向宿主抗病毒免疫关键蛋白STING，抑制其与第二信使cGAMP的结合，破坏STING与TBK1及IRF3的互作，抑制干扰素信号通路。通过解析UL38与STING的相互作用界面，团队基于STING关键结合域设计出L4P多肽，旨在特异性破坏UL38-STING结合及免疫逃逸，从而恢复被感染宿主的正常免疫应答。

在系统性感染和致死性脑炎体内模型中，该多肽能显著降低病毒载量，提升小鼠存活率。值得注意的是，该多肽通过调控病毒与宿主的相互作用间接增强免疫应答，避免传统免疫激动剂可能引发过度炎症的问题，且从原理上规避了产生耐药性的可能。研究者强调：“这种‘以子之矛攻子之盾’的设计逻辑或将启发针对其他病毒免疫逃逸机制的新药开发。”

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请论文通讯作者任玉洁研究员、周溪研究员进行了专访，为大家做进一步的深入解读。

CellPress：

HSV-1还有别的免疫逃逸机制吗？是否可能通过组合靶向不同免疫抑制蛋白实现更高效的抗病毒策略？

任玉洁研究员：

HSV-1能通过多层次机制靶向cGAS-STING信号通路以逃逸宿主抗病毒免疫。除了本研究发现的UL38作为直接STING拮抗剂外，之前的研究也发现HSV-1编码的ICP27、UL46等蛋白可以分别靶向天然免疫通路的其他宿主蛋白。这些病毒蛋白可在不同环节协同抑制免疫，形成对抗宿主的“冗余机制”。因此，组合靶向不同抑制节点的抗病毒策略应该具备较大的潜力。例如，针对UL38的药物（如L4P）可解除病毒对STING的抑制，而开发靶向ICP27或UL46等蛋白的药物可能进一步恢复IRF3活化和干扰素产生。值得注意的是，cGAS-STING通路的完全激活需多步骤协同，联合疗法有望突破单一靶点的局限性。未来研究需系统评估不同组合的协同指数及体内安全性，并解析病毒在联合压力下的逃逸轨迹。总之，解析不同病毒免疫逃逸的功能网络，有望为应对病毒免疫逃逸及抗病毒药物研发提供新范式。

CellPress：

论文中报道的多肽药物L4P与其他抗病毒药物（如阿昔洛韦）是否具有联用潜力？

周溪研究员：

L4P的作用机制是通过解除病毒对宿主的免疫逃逸来实现对病毒感染的抑制，而经典的抗疱疹病毒药物阿昔洛韦则是直接靶向并抑制病毒DNA聚合酶。理论上，二者的作用机制无重叠，联用可能减少各自剂量并降低耐药风险，产生较好的协同效应。进一步探索其联用效果，可在动物感染模型中比较单用L4P、阿昔洛韦及二者联合治疗的疗效（如存活率、病毒载量、免疫激活水平）。

CellPress：

你们的药物设计策略有什么独特的优势？

任玉洁研究员：

传统抗病毒（如阿昔洛韦）往往通过靶向病毒复制过程的关键酶（如DNA/RNA聚合酶、蛋白酶等）的催化活性中心抑制病毒复制。然而，在抗病毒药物的选择压力下，病毒很可能在其与药物结合区域发生突变，从而产生对相应药物的耐药性。而我们的研究靶向UL38-STING互作界面，特别是多肽L4P基于对应的STING序列来设计，不仅能解除病毒对STING通路的抑制，更巧妙的是设计了一种病毒无法摆脱的“突变陷阱”，如果病毒在UL38的对应区域产生耐药突变、不再与多肽结合时，它便丧失了结合并抑制STING的能力，将自身“暴露”在宿主免疫监控之下。这种药物设计策略从理论上规避了耐药突变的问题，不但对HSV-1有效，也有望为其他抗病毒药物的研发提供新的思路和启迪。

作者介绍

任玉洁

研究员

通讯作者：任玉洁，中国科学院武汉病毒研究所研究员、博士生导师；致力于病毒与宿主互作及致炎致病机制的基础与应用基础研究，以第一或通讯作者在Nat Microbiol.、Cell Host Microbe、Sci Adv.、Cell Rep. Med.等高水平学术期刊发表论文多篇，申请国家发明专利2项（第一发明人）。作为项目负责人主持国家重点研发计划青年科学家项目、国家自然科学基金面上项目与青年基金（C类）等；入选湖北省青年拔尖人才、中国科学院青年促进会、武汉英才-优秀青年人才；兼任湖北省微生物学会青年委员会委员。

周溪

研究员

通讯作者：周溪，中国科学院武汉病毒研究所研究员、博士生导师；高致病性病毒与生物安全全国重点实验室副主任，国家杰出青年科学基金获得者。主要致力于重要人类病毒与宿主互作机制研究。以通讯作者在Immunity、Nat Microbiol.、Cell Host Microbe、Mol Cell、Cell Res.、Sci Adv.等国际学术期刊发表论文多篇。主持有国家重点研发计划、国家自然科学基金等。兼任中国微生物学会理事、病毒学专委会委员，湖北省微生物学会理事长。

其他作者：

本文第一作者是中国科学院武汉病毒研究所博士研究生王岸。本文的共同作者包括博士后彭倩倩、博士生范慧笛、博士生姬雯婷以及助理实验师娄静。